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1、·16·中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2009Jan;25(1):16～8肝星状细胞凋亡信号途径及其药物治疗的研究进展张怡,平洁,汪晖(武汉大学基础医学院药理学系,湖北武汉430071)中国图书分类号:R205;R322147;R329125;R392111;导的信号转导途径、Wnt信号转导途径、Rho/ROCK信号途R575120513径等(Fig1)。下面将逐一介绍这些HSC凋亡信号转导途文献标识码:A文章编号:1001-1978(2009)01-0016-03径。摘要:各种致病因素所致慢性肝损伤均可引起肝纤维化,肝星状细胞(he
2、paticstellatecells,HSC)的激活是肝纤维化发生发展的中心环节,促进其凋亡被认为是肝纤维化逆转的始动因素。HSC的凋亡机制十分复杂,调控活化HSC凋亡的信号转导途径研究甚少。目前已知的HSC凋亡信号途径主要包括线粒体途径、死亡受体途径和非死亡受体途径。基于这些信号转导途径,研究出选择性诱导HSC凋亡的药物将成为抗肝纤维化治疗的重要手段。该文将对HSC凋亡信号转导通路的最新进展进行综述,并对目前已知的具有促HSC凋亡作用的药物进行总结分类。关键词:肝纤维化;肝星状细胞;凋亡;信号转导肝纤维化是所有慢性肝病进展成肝硬化的共同病理基Fig1Hepaticstella
3、tecell′sapoptosissignalingpathway础与必经阶段,以产生大量的细胞外基质(ECM)特别是Ⅰ型胶原为其主要特征。持续的肝损伤可损害肝实质细胞和1线粒体途径枯否细胞,这些细胞可分泌多种细胞因子及产生活性氧族线粒体既是细胞凋亡途径的靶标,同时也是凋亡发生的(ROS),激活处于静止期的肝星状细胞(qHSC),使之成为具[3]启动者和信号放大者。HSC中的ROS主要来源于线粒有肌成纤维样母细胞表型的活化型肝星状细胞(aHSC),同体,线粒体中的NADPH氧化酶是产生ROS的蛋白复合物。时将炎症细胞引入肝内做为补充。aHSC是ECM的主要来而ROS也可反作用于
4、线粒体,使其通透性改变,大分子外源,是肝纤维化发生发展的中心环节。肝纤维化晚期可发展流。有关ROS是引起HSC激活还是诱导其凋亡一直是学者为肝硬化,进一步可发展为肝癌,因此对肝纤维化的研究越们争论的话题。目前这两种相反的生物学效应可以用产生来越受到人们的重视。研究表明,抑制HSC激活或促进其[3]的ROS含量不同来解释:即低浓度ROS可通过NADPH[1,2]凋亡可逆转肝纤维化,且由于临床患者往往是先得病后氧化酶介导,产生高水平的ROS来激活HSC,而高浓度ROS寻医,因此研究促HSC凋亡的机制可能更具实用价值,选择则不依赖NADPH氧化酶而诱导HSC凋亡。性诱导HSC凋亡的药
5、物也将成为抗肝纤维化治疗的重要手2死亡受体途径段。2.1Fas/FasL信号转导途径FasL通过形成经典的死亡目前已知的HSC凋亡途径主要包括:①经典的线粒体诱导信号复合物DISC,引发下游一系列凋亡反应。HSC表途径;②死亡受体途径:包括Fas/FasL途径、肿瘤坏死因子面存在Fas和FasL。随着HSC的激活,其胞膜上Fas和FasL相关的凋亡诱导配体(TRAIL)途径和肿瘤坏死因子α的表达量均增加,可发生自发凋亡。研究发现,尽管Bax的(TNF2α)途径;③非死亡受体途径。近年来研究发现,HSC表达在使用Fas抗体激动剂后没有发生变化,但p53的表达也可被其它多个非死亡受
6、体途径所激活,主要包括核受体介量可因使用Fas激动剂后上调;且另有研究表明,即使在Fas活化状态下,过度表达的Bcl22也可使人HSC和肌成纤维细收稿日期:2008-08-06,修回日期:2008-10-15[4]胞(MFs)存活。这些研究提示,Fas途径与线粒体凋亡途基金项目:国家自然科学基金资助项目(No30371666)径之间存在交叉信号传导。作者简介:张怡(1985-),女,本博连读生,研究方向:肝脏药理与2.2TRAIL途径TRAIL凋亡途径与FasL触发的途径相毒理,Tel:027268758665,E2mail:bjjackiezhang@126.com;[5]同
7、。HSC表面存在4种TRAIL受体,即TRAIL2R1/DR4、汪晖(1963-),女,博士,博士生导师,教授,研究方向:肝脏药理与毒理,通讯作者,Tel:027268758665,E2mail:TRAIL2R2/DR5、TRAIL2R3/DcR1和TRAIL2R4/DcR2。前两clbwhcbd@yahoo.com种受体含有死亡域,能通过FADD诱导的caspase信号途径中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2009Jan;25(1)·17·促进细胞凋
