论细胞凋亡信号传导途径研究进展

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1、论细胞凋亡信号传导途径研究进展　　【论文关键词】细胞凋亡；信号传导　　【论文摘要】凋亡是细胞的主动死亡过程，此过程涉及一系列基因的激活表达和调控。在细胞的正常发育过程中，约有半数细胞通过凋亡途径被清除。由于细胞凋亡在胚胎发育、新旧细胞更替、免疫反应终止、肿瘤发生和自发抑制，以及许多免疫性、神经退行性疾病和衰老等方面均发挥重要作用，阐明细胞凋亡的发生及其调控机制将对相关疾病的治疗展示光明的前景。本文就细胞凋亡信号传导途径研究及其最新进展作一综述。　　细胞凋亡主要通过受体介导的信号途径诱导细胞凋亡因子或刺激因素通过第二信使系统传递信号，信号传递途径决定了细胞的命运

2、。本文尝试从细胞凋亡信号传导途径角度来对其机制做一概述。　　　　1死亡受体信号通路　　死亡受体配体主要通过以半胱氨酸蛋白酶下几个方面启动信号传导：受体齐聚、特殊衔接蛋白募集和caspase级联活化。　　以Fas/FasL为例：Fas是一种跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体超家族成员，它与FasL结合可以启动凋亡信号的转导引起细胞凋亡。其活化包括以下步骤：首先配体诱导受体三聚体化，然后在细胞膜上形成凋亡诱导复合物，这个复合物中包括带有死亡结构域的Fas相关蛋白FADD[2]。6Fas又称CD95，是由325个氨基酸组成的受体分子，Fas一旦和配体FasL结合，可通过F

3、as分子启动致死性信号转导，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞死亡。Fas作为一种普遍表达的受体分子，可出现于多种细胞表面，但FasL的表达却有其特点，通常只出现于活化的T细胞和NK细胞，因而已被活化的杀伤性免疫细胞往往能够最有效地以凋亡途径置靶细胞于死地。Fas分子胞内段带有特殊的死亡结构域。三聚化的Fas和FasL结合后，使三个Fas分子的死亡结构域相聚成簇，吸引了胞浆中另一种带有相同死亡结构域的蛋白FADD[3]。FADD是死亡信号转录中的一个连接蛋白，它由两部分组成：C端（DD结构域）和N端（DED）部分。DD结构域负责和Fas分子胞内段上的DD结构

4、域结合，该蛋白再以DED连接另一个带有DED的后续成分，由此引起N段DED随即与无活性的半胱氨酸蛋白酶8（caspase-8）酶原发生同嗜性交联，聚合多个caspase-8的分子，caspase-8分子遂由单链酶原转成有活性的双链蛋白，进而引起随后的级联反应，活化caspase-8通过两个平行级联刺激细胞凋亡：直接切割和活化caspase-3；切割Bid（Bcl-2家族蛋白），截型Bid（tBid）移位至线粒体，诱导细胞色素C释放，从而活化caspase-9和caspase-3，作为酶原而被激活，引起下面的级联反应，细胞发生凋亡[4]。TNF诱导的细胞凋亡途径

5、与此类似[5]。TNF和DR-3L能够传导促凋亡和抗凋亡信号。TNFR和DR3通过接头蛋白TRADD和活化caspase-8加速细胞凋亡。另一方面，活化NF-κ6B和诱导存活基因（IAP）的一种接头蛋白复合物（包括RIP）可抑制细胞凋亡。通过Apo2L诱导细胞凋亡需要caspase活性，但是否需要接头蛋白参与尚不清楚。　　　　2线粒体信号通路　　线粒体改变引起细胞凋亡已知有三种机制：①电子传递、氧化磷酸化和ATP产生的破坏；②释放激发caspase家族的蛋白，如细胞色素C；③改变细胞氧化还原潜能。能促进线粒体功能障碍的因素很多，包括各种有害刺激和信号传递过程，

6、其中某些配体/受体相互作用最为重要。配体与靶细胞表面受体相结合，导致复杂的多蛋白复合物形成，即将凋亡信号传递给效应蛋白酶FLICE，FLICE与caspase-8相互反应，可激活caspase-8，caspase-8激活后就通过某些不明的机制引发线粒体功能障碍[6]。线粒体功能障碍导致细胞色素C释放，细胞色素C从线粒体释放是细胞凋亡的关键步骤，释放到细胞浆的细胞色素C在dATP存在的条件下能与凋亡激活因子1结合，使其形成多聚体，并促使caspase-9与其结合形成凋亡小体，caspase-9被激活，被激活的caspase-9能激活其它的caspase如casp

7、ase-3等，caspase-3又激活DNA断裂因子，导致静息状态的核酸内切酶激活，最终引起DNA断裂[7-8]。从线粒体功能障碍到DNA断裂，是细胞凋亡生化途径的共同途径。由于各caspase可相互激活，所以caspase蛋白酶级联反应是导致细胞凋亡结构改变的主要环节。线粒体功能障碍在细胞凋亡发生机制中起关键作用。6　　　　3内质网信号通路　　这一信号传导通路包括非折叠蛋白反应和钙离子起始信号等机制，内质网应激可特异性激活caspase-12，caspase-12裂解caspase-3等下游效应蛋白酶，最终导致细胞凋亡。　　内质网相关细胞凋亡是不同于受体介导

8、或线粒体介导DNA损伤的另一种新的细胞