姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡的信号途径研究进展.pdf

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1、1692陕西中医2014年第35卷第12期·文献综述·姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡的信号途径研究进展苗久旺审校张钦德山东中医药高等专科学校(烟台264199)【中图分类号1R246．5【文章标识码】Adoi：10．3969／j．issn．1000—7369．2014．12．058姜黄素(curcumin)是姜科姜黄属植物根茎中所含的主要Bid是联系死亡受体和线粒体途径的纽带。姜黄素活化有效成分，药理作用广泛，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗动脉硬caspase一。后可剪切Bid，形成活性分子tBid并结合到膜上与化、清除自由基、降血脂等。姜黄素的

2、抗肿瘤活性于1985年由Bax相互作用，导致Bax因构象改变而活化，增加了Bax与自印度学者Kuttan等首次提出，至今已由大量文献证实，其具Bcl一2的比值，进而使CytC释放，激活caspase一9／caspase一3诱导有作用明确、抗瘤谱广、毒性小等优点口]。姜黄素具有很强的线粒体途径凋亡]。凋亡诱导能力，诱导细胞凋亡是其抗肿瘤作用的重要机制，涉3内质网途径内质网是细胞内最大的膜网络结构，为及一系列复杂的生物学过程，并受细胞内外多种途径及信号分蛋白质合成、翻译后修饰、折叠的重要场所，也是钙存储和钙信子调控，不同的途径所表现的形式

3、不同，它们之间有交叉、有重号转导的主要部位。缓冲分子钙网蛋白(calreticulin)、分子伴叠，构成了错综复杂的调控网络，现对其诱导细胞凋亡的主要侣蛋白如钙联蛋白(calnexin)，Grp78(BiP)，Grp94，GrpⅢ／信号途径综述如下。Orp。，ERp及折叠酶类如蛋白二硫异构酶(PDI)等在内质网1线粒体途径线粒体凋亡途径属于“内源性凋亡途凋亡途径中起重要调节作用，可使细胞内Ca。稳态失衡导致径”，线粒体外膜通透性增加后，引起线粒体膜电位降低，凋亡未折叠蛋白反应和内质网应激，通过PERK，ATFe以及IRE一活性物质如细

4、胞色素C(cytochromec，Cytf)，Smac／DIABLO，等信号通路激活凋亡信号分子如CHOP(GADD)、c—Jun氨Omi／HtrAz等从线粒体释放并激活下游caspases引起凋亡。基酸末端激酶(c—JunN—terminalkinase，JNK)、caspase等靶位于线粒体外膜的Bcl一：家族起重要的调节作用，分抗凋亡蛋蛋白诱导细胞凋亡。除线粒体膜外，内质网膜上也存在Bcl—白如Bcl一，Bcl，Mcl一和促凋亡蛋白如Bax，Bak，Bid等，两家族蛋白，姜黄素可通过调节该类蛋白表达的变化激活内质网类蛋白可共同参

5、与凋亡调节，也可能是其中一类起主要作用。凋亡途径，如姜黄素可诱导人肝癌J5细胞凋亡，其机制是可通姜黄素可下调Bcl一。，Bcl—X。和上调Bax，Bak，Bid，Bim等诱导过下调calnexin，PDI，Erol—La和上调calreticulin引起未折叠Cytc从线粒体释放到胞浆中并与凋亡相关因子1(Apaf-)结蛋白效应产生，激活ATF，GADDcaspase等蛋白，同时伴合，其多聚化后与caspase结合形成凋亡体，进而活化有Bcl一家族抗凋亡蛋白表达下降]。caspase一9并激活caspase一3，最终引起细胞凋亡[2]

6、与多数天然凋亡诱导物明显不同时，姜黄素诱导细胞凋亡凋亡诱导因子(apoptosisinducingfactor，AIF)与核酸内切的特点为多靶点、多途径性，上述三种途径可共同参与姜黄素酶G(EndonucleaseG，EndoG)均被认为是非caspase依赖的诱导肿瘤细胞的凋亡过程。姜黄素处理大细胞肺癌NCI—H凋亡物质。姜黄素可促进AIF和EndoG从线粒体中释放，加细胞后，可上调Bax，Bad和下调Bcl一，Bcl—X，XIAP导致线粒入广谱caspases抑制剂也不会改变其促凋亡作用，但在多数情体膜电位下降继而激活caspas

7、e一。引发线粒体途径凋亡，激活况下会与caspases途径共同参与线粒体凋亡过程_3]。GADD153和Grp78引发内质网途径凋亡，而Fas／caspase一8死亡2死亡受体途径死亡受体(deathreceptor，DR)属于肿受体途径也参与了凋亡过程_4]。瘤坏死因子受体超家族，包括Fas，TNFR，DRs，DR，DRs等，4MAPK信号转导途径有丝分裂原激活蛋白激酶配体有FasL，TNF，Apo一3L，Apo一2L(TRAIL)等。FADD(Fas—(mitogen-activatedproteinkinasps，MAPK)是细

8、胞内一类含有associateddeathdomainprotein，FADD)为Fas相关死亡结构丝氨酸／苏氨酸残基的蛋白激酶，可参与多种信号的转导。域蛋白，含有1个DD(deathdomain，DD)和1个DED(D