抗肺纤维化药物治疗研究进展.pdf

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1、·生理科学与临床·抗肺纤维化药物治疗研究进展水崔冰胡卓伟△(中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京100050)摘要特发性肺纤维化是严重危害生命的间质性肺疾病，诊断后半数生存率仅为3年，超过大部分恶性肿瘤。目前所有的抗肺纤维化治疗措施疗效甚微。随着对肺纤维化发病分子细胞机制研究的不断深入，已经发现并确认多种抗肺纤维化的新药靶。本文首先概述抗肺纤维化疾病的临床治疗现状、正在临床实验的新药物，然后重点介绍作用于肺泡上皮细胞、成肌纤维细胞或具有抑制血管新生、调节11h1／n2细胞因子平衡、阻断氧化应激等作用药物治疗肺纤维化疾病的前景。关键词肺

2、纤维化；药物治疗；复方药中图分类号R575TheAdvancesoftheDrugTherapyforPulmonaryFibrosisCUIBing，HUZhuo—Wei(TheInstituteofMeteriaMedica，ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege，Beijing100050，China)AbstractIdiopathicpulmonaryfibrosisisarelentlesslyprogressiveandtypicallyfatalint

3、erstitiallungdiseasethatharmshumanlifeseverely．Halfofpatientsdiagnosedasidiopathicpulmonaryfibrosislivenomorethanthreeyears．Notherapyhasbeenclearlyshowntoprolongsurvival．Multiplenewtargetsforpulmonaryfibrosishavebeenindicatedbasedontheresearchesthatuncoverthemolecularandcel

4、lularmechanismsforfibrogenicdiseases．Inthisreview，wewillsummarizetheclinicaltreatmentforpulmona—ryfibrogenicdiseasesandnewdrugswithclinictrail，andthenreviewfocallytheprospectsofnewdrugsforpulmonaryfibrogenicdiseasesthattargetalveolarepithelialcellsormyofibroblast，inhibitthe

5、angio—genesis，regulatethebalanceofTH1／TH2cytokinesorblockoxidestress．Keywordspulmonaryfibrosis；drugtherapy；compoundmedicine肺纤维化尤其是特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)长期以来被认为是一种进行性发展、基本上不可逆的病理改变，IPF患者诊断后5年病死率达到65％⋯，严重威胁公众健康。由于目前的治疗措施疗效甚微，IPF甚至还没有形成一个公认的治疗方案。近年来肺纤维化发病学的分子

6、细胞生物学机制研究获得了长足进展，发现并确认了大量新的防治肺纤维化疾病的分子药物靶点。针对这些药靶研发的各种生物制剂和小分子化合物已经在临床前和临床研究中被证明可能逆转或部分逆转肺纤维化病变。本文综述近年抗肺纤维化药物临床使用现状和抗纤维化药物研发进展。一、肺纤维化药物治疗现状目前，肺纤维化的治疗主要采用抗炎药和／或免疫抑制剂、抗纤维化药物、抗凝血药物、肺移植等措施进行治疗⋯。常用的药物包括糖皮质类固醇、环磷酰胺、硝基咪唑硫嘧啶、环孢霉素、霉酚酸酯，以及可以影响胶原形成的秋水仙碱和青霉胺等心J。糖皮质激素类药物用于治疗IPF已有超过50年的历

7、史，目前常用口服强的松龙。对各项临床研究的结果汇总发现，糖皮质激素类药物对IPF患者的显效率最高不过16％∽J。糖皮质激素一方面通过抑制中性粒细胞、淋巴细胞向肺组织迁移，降低免‘教育部长江学者奖励基金资助课题△通讯作者疫反应、改变肺泡巨噬细胞的功能，抑制IL一12表达，阻断Thl型(辅助T细胞1型)细胞因子的极化而产生强大抗炎作用∞J。另一方面，糖皮质激素显著上调Th2型(辅助T细胞2型)细胞因子的表达H]。这可能是糖皮质激素作为抗肺纤维增生性疾病主要治疗药物而效果不佳的原因。硝基咪唑硫嘌呤用于治疗IPF已有20多年，其有效性仍存在争议。迄今

8、各项关于硝基咪唑硫嘌呤治疗IPF的临床实验由于缺少“不治疗”的对照组，因此其疗效难下定论。Waiter等综合了“GIPF”、“IFIGENIA”等临床实验结果，发现