治疗2型糖尿病药物二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂的研究进展.pdf

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1、药学与临床研究2009年12月PharmaceuticalandClinicalResearch2009，17(6)·综述·治疗2型糖尿病药物二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂的研究进展林珊珊，王亚楼中国药科大学药物化学教研室，南京210009摘要2型糖尿病是最常见的慢性病之一。DPP4抑制剂是治疗2型糖尿病的新药，目前已有大量研究报道了不同结构的DPP-4抑制剂。本文主要根据当前进入临床前和，床研究阶段的DPP-4抑制剂候选药物的数据。对DPP4抑制剂的化学结构类型进行分类，综述它们的药理、药效和构效关系，并对DPP-4抑制剂的研发进展进行展

2、望。关键词二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)；抑制剂；2型糖尿病中图分类号R977．15文献标志码A文章编号1673-7806(2009)06-480-06Progressinresearchofdipeptidylpeptidase-4inhibitorsforthetreatmentoftype2diabetesLINShan—shan．WANGYa—LouDepartmentofMedicinalChemistry，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，ChinaAbstractType2dia

3、betesisoneofthemostcommonchronicdiseases．Dipeptidylpeptidase-4fDPP一4)inhibitorsareanewclassofdrugsforthetreatmentoftype2diabetes．Numerousstudieswereis—suedfordescribingthediscoveryofstructurallydiverseDPP-4inhibitors．Inthispaper，weclassifiedDPP-4inhibitorsbythechemicalstruc

4、ture，andreviewedtheirpharmacology，eficacy，andstructure—activityrelationship，mainlybasedonthedataofDPP-4inhibitorcandidatescurrentlybeinginpre-clinicalandclinicalresearchphase．Besides，prospectsforthefutureofDPP-4inhibitorsweremade．KeywordsDipeptidylpeptidase-4(DPP4)；Inhibito

5、rs；Type2diabetes糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰葡萄糖耐量，具有较好的有效性和耐受性，且没有出现体重岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾增长和低血糖等副作用J。表1是进入临床前和临床期研病，其严重影响患者的健康和生活质量。二肽基肽酶Ⅳ究的DPP-4抑制剂。(DPP-4)是治疗2型糖尿病的新靶点，它能够迅速灭活肠从初期的二肽底物类似物，到通过高通量筛选得到的促胰岛素胰高血糖素样肽1(GLP一1)和糖依赖性胰岛素释非肽类抑制剂，再到结合x射线晶体衍射的基于结构的合放肽(GIP)等多种激素。而DPP-4抑

6、制剂则延长和提高了理药物设计，得到了许多小分子DPP-4抑制剂构效关系的内源性GLP．1和GIP的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖。数据。DPP-4抑制剂按照结构大概可分为以下几类。临床试验显示，DPP-4抑制剂可以降低血糖水平，增加作者简介林珊珊，女，在读硕士E—mail：zhongguoxuesheng@126．coin通讯作者王亚楼，男，副教授，研究方向：糖尿病药物的研究E-mail：wang—yalou@tom．coln480药学与临床研究PharmaceuticalandClinicalResearch第17卷成共价键，所以比非共价抑

7、制剂具有更高的活性。按亲电1底物类似的DPP4抑制剂基团的不同分为以下几类。DPP-4抑制剂具有与DPP-4天然底物相似的结构，可以1．1．1氰基吡咯烷类这是研究较深入的一类DPP4抑竞争性结合DPP4活性部位。DPP4的催化部位包括酶的制剂，目前绝大多数处于临床和临床前研究的DPP4抑制s1口袋、S2口袋和丝氨酸残基的共价作用。s1口袋识别剂都属于此类，其基本结构为P1位的氰基吡咯烷环和P2脯氨酸或其衍生物。S2口袋要求具有碱性的伯胺或仲胺，可位的取代氨基侧链。以与Glu205、G1u206和Tyr662形成氢键。丝氨酸可以和NVPDPP一

8、728在P1位引入的2一氰基吡咯烷，是脯氨酰亲电基团共价结合，因此底物类似的DPP4抑制剂可分为共内肽酶抑制剂中首次应用的官能团。2一氰基吡咯烷衍价和非共价两类。底