二肽基肽酶ⅳ抑制剂维达列汀的合成研究

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1、摘要糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其可引发动脉粥样硬化及冠心病造成患者死亡。据国际糖尿病联合会最新数据显示，目前全球有2.85亿糖尿病患者，预计到2030年患病总人数将超过4.35亿。目前我国糖尿病患者也已达到4320万，而现有治疗药物对胰岛β细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用，并且其降糖作用缺乏葡萄糖依赖性。胰高血糖素样肽-1有效解决了上述问题，然而它在体内能被二肽基肽酶Ⅳ迅速降解。因此，研究开发二肽基肽酶Ⅳ抑制剂用于治疗2型糖尿病具有重要意义。维达列汀是由诺华公司研究开发的氰基吡咯烷类特异性DPP-Ⅳ抑制剂，已于2008年2月正式在欧盟各国上市，用于

2、治疗2型糖尿病。无论是单独用药还是和其他抗糖尿病药物联合使用，均能显著降低糖基化血红蛋白水平，具有良好的耐受性且无显著不良反应，是一个具有良好应用前景的糖尿病新药，本药物还未在我国上市。本文在参照相关文献的基础上，以L-脯氨酸为原料，经N-氯乙酰化、羰基氨基化和酰胺脱水反应得到关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(2-2)，它与3-羟基-1-金刚烷胺(2-3)缩合得到目标产物维达列汀，总收率为40.4%，高于文献报道1(22.3%)。维达列汀的化学结构经H-NMR、MS、IR和元素分析表征，测得25-1[α]-1.013(c1.00g﹒100m

3、L,CH3OH)D在合成化合物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸和2-3时，采用微波辅助合成，不仅收率高于文献值，而且使反应时间明显缩短；在合成化合物2-2的过程中，用三氯氧磷替代了价格昂贵的三氟乙酸酐，不仅节约了成本，而且使收率明显高于文献报道。在(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成过程中，通过延长N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)的滴加时间，使收率(62.7%)明显高于文献值(52.5%)。本文利用AutoDock4.2等分子对接软件研究了维达列汀与细胞色素P450的三个亚型(3A4，1A2，2C9)的相互作用，结果发现维达列汀对细

4、胞色素P450的这三个亚型作用微弱，这与文献报道目标分子既不会抑制也不会诱导CYP450的活性相吻合。此外，还利用此软件探讨了目前上市或处于Ⅲ期临床阶段的DPP-Ⅳ抑制剂(如西他列汀、维达列汀、沙克列汀、地那列汀和阿洛列汀)和靶酶DPP-Ⅳ的相互作用，所得结合作用模式结果与文献报道的X-射线衍射晶体吻合。关键词：二肽基肽酶Ⅳ；维达列汀；合成；糖尿病；分子对接IStudyontheSynthesisoftheDipeptidylPeptidase-ⅣInhibitorVildagliptinName:WangYan’anSupervior:AssociatePro

5、fessorMaYuzhuoABSTRATDiabetesmellitusisagroupofchronicmetabolicdiseases,whichcancauseatherosclerosisandcoronaryheartdiseasetomakepatientsdied.AccordingtotheInternationalDiabetesFederationlateststatistics，thereare285milliondiabeticpatientsworldwideatpresent，includingover43.2millionpat

6、ientsinChina,andtheglobalnumberofpatientswithdiabeteswillincreaseto435millionby2030.Theexistingdiabeticdrugsarelackoftargetingeffectonpancreaticisletβ-cellfunctiondecaywhichisthefundamentalcausesofdiabetesandtheirhypoglycemiceffectisindependentofglucose.Glucagon-likepeptide-1(GLP-1)c

7、ansolvetheseproblemseffectively,butitcanbedegradedbydipeptidylpeptidaseⅣ(DPP-Ⅳ)rapidlyinthebody.Therefore,thedevelopmentofDPP-Ⅳinhibitorforthetreatmentoftype2diabeteshassignificance.Vildagliptiniscyano-pyrrolidinederivativewithspecificinhibitionofDPP-Ⅳ,whichisdevelopedbyNovartis.Itis

8、launchedoffi