乙型肝炎病毒耐药专家共识.pdf

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1、!L!"!中华实验和临床感染病杂志"电子版#!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4"*-01256(’17054’6(#$8095:;5$!指南!乙型肝炎病毒耐药专家共识乙型肝炎病毒耐药专家委员会!!经国家食品药品监督管理局"P83F#批准用于抗乙型肝炎病毒"AB7#治疗的核苷"酸#类似物有拉米夫定"GFE#%阿德福韦酯"F37#%恩替卡韦"*@7#和替比夫定"GN@#&核苷"酸#类似物已成为继干扰素$".8=$#之后的又一类用于抗AB7治疗的有效药物&大多数接受核苷"酸#类似物治疗的患者

2、难以在短期内实现持久应答$必须接受长期治疗$这必将增加抗病毒耐药的发生风险$随着核苷"酸#类似物种类的增加$AB7耐药变异的复杂性也将大大增加&因此$迫切需要对AB7耐药变异的相关概念和命名方法%耐药变异的检测方法以及耐药变异发生后的临床处理等问题进行规范化$以便于学术交流$提高临床诊治水平&为此$’中华实验和临床感染病杂志("电子版#编辑部组织全国感染病学及肝病学领域知名专家在循证医学原则指导下$对目前临床试验研究结果综合分析的基础上$就上述问题进行了讨论$达成以下共识&一%乙型肝炎病毒耐药的病毒学基础AB7属于嗜肝3=F病毒科"&0,;N(;

3、Z’5’N;0#$基因组长约K>!Y9$是部分双链环状3=F结构&AB7基因组含有D个部分重叠的开放读框"c?8#$即前CP)P区%前C%)%区%W区和^区&前CP)P区编码大蛋白"前CP$U前CP!UP#%中蛋白"前CP!UP#%主蛋白"P#$前C%)%区编码AB0FR和AB1FR$W区编码聚合酶)逆转录酶$^区编码AB+FR&不同患者血清中的AB7基因序列存在差异$根据AB4FR蛋白质一级结构和抗原性的不同$AB7可分成不同的血清型$如;<‘%;<5%;N5和;N‘等*根据AB7全基因序列差异’#X或P区基因序列差异’DX$AB7可分成F"A

4、基因型$各基因型又可分成若干个基因亚型&同一患者体内不同的AB7株基因序列之间也存在差别$但在遗传学上高度相关*因此$每一个患者体内的病毒都是由存在基因序列差异的病毒株组成的病毒群$优势和劣势群是相对的$并始终处在不断的变化之中$因此$AB7的病毒群符合准种"d:;4’4,01’04#的特点&AB7侵入人体后$与靶细胞膜上的受体结合$脱去包膜$穿入细胞质中$脱去外壳$部分双链环状AB73=F进入靶细胞核中$在3=F聚合酶作用下$以负链3=F为模板$延长正链$修补裂隙区$形成共价闭合环状3=F"1113=F#&AB73=F的复制首先以1113=F为

5、模板$在?=F聚合酶的作用下$转录成K>MY9%!>DY9%!>$Y9和">TY9等大小不同的AB7H?=F$部分K>MY9的AB7H?=F属于前基因组?=F$含有AB7的全部遗传信息$在AB7逆转录酶的作用下$合成负链3=F$以此为模板$在3=F聚合酶的作用下合成正链3=F$形成子代病毒的部分双链AB73=F&其他的AB7H?=F在细胞浆中翻译成病中华实验和临床感染病杂志!电子版"!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4!*-01256(’17054’6("#8095:;5$$L!$$毒的

6、各种蛋白成份#并与子代AB73=F装配成完整病毒颗粒#释放至细胞外%部分子代AB73=F#进入靶细胞核中#形成1113=F#并继续复制#周而复始%慢性AB7感染者肝细胞核中的1113=F半寿期长#很难从体内完全清除%$!$K拷贝%AB7AB7的复制速度很快#据推算#AB7每!D&可复制$""$"虽然属于3=F病毒#但其复制过程并非3=FC3=F的直接复制过程#而是经过前基因组?=F的中间过程#即3=FC?=FC3=F的复制过程%前基因组?=F逆转录为负链3=F的过程中#AB7逆转录酶由于缺乏严格的校正机制#易致逆转录过程中核苷酸的错配%AB7复制

7、的错配比率介于其他3=F病毒和?=F病毒之间#大约为$&$"M%因此#AB7复制的这种过程和特点#决定了AB7的存在方式#具有不同的血清型’基因型和准种等异质性!&02056R0(0’2<"的特点%AB7病毒群的演变也符合达尔文进化论的规律%有些位点的变异#可能是致死性的#这部分变异的AB7不能存活%有些位点的变异对其复制能力没有显著影响#但很多位点变异导致子代病毒复制能力降低或增强%不同基因序列的病毒株在病毒群中所占的相对比例#一方面取决于病毒株自身的复制能力#另一方面也受到机体免疫压力选择的影响%核苷!酸"类似物的应用可改变病毒生存的外部环境

8、#在治疗过程中病毒群也会发生相应的改变%二’核苷!酸"类似物耐药变异相关概念及命名方法$i耐药变异相关概念(在临床实践中#常用的AB7耐