基因转录阻断剂抑制肿瘤生长的研究.pdf

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1、IGF-2和BCL-2基因转录阻断剂抑制肿瘤生长的研究1前言1.1大肠癌、肺癌及其治疗1.1.1大肠癌的流行病学及其治疗1.1.1.1大肠癌的流行病学大肠癌是包括结肠各部位及直肠部位的消化系统恶性肿瘤。随着经济的发展和生活水平的提高,大肠癌的发病率在世界范围内呈增长趋势。2000年世界癌[1]流行趋势分析表明，全球结直肠癌发病率居第3位，死亡率居第4位。在经济发达国家,大肠癌居恶性肿瘤的第二位,在世界范围内居第三位,男性仅次于肺癌及前列腺癌,女性仅次于肺癌和乳腺癌。从1990到1992年，我国大肠癌发病率和1973到1975年相比在大城市增长了31.95％，在上海，从

2、1972年到1994年，每年[2]平均增长率为4.2％。2000年报告指出结直肠癌死亡率在我国城市居民肿瘤中居第4位，农村居民中居第5位，较1991年呈上升趋势,总体仍以长江下游及东南[3]沿海的江苏、上海、浙江、福建、台湾及香港等较发达地区发病率较高。从大肠癌发病的部位来看，在我国低位大肠癌最多见，西方国家2/3的癌肿位于直肠和乙状结肠,但近年来大肠癌的发病部位有向近端肠道偏移的趋势,我国大肠癌亦有此趋势。男女发病情况亦有差异。男性结肠癌发病率明显上升,但直肠癌上升不明显,女性结直肠癌发病率均无明显增高。我国大肠癌发病年龄[4]主要向高龄化迁移，但和欧美相比我国青年

3、大肠癌患者的比例较高。大肠癌的预后较差,其5年生存率低。大肠癌标化死亡率在西欧、北美、澳洲及新西兰国家较高,在印度、非洲及拉丁美洲国家较低。我国大肠癌的死亡率自1973年的2.37/10万增至1993年的8.61/10万,男性增长了84.6%,女性增长了[5]78.1%,平均年增长4.2%。目前研究结果表明大肠癌是由环境、饮食以及生活习惯和遗传因素协同作用的结果,近年来随着遗传学、分子生物学及基因遗传学方面的研究进展,在大肠癌的病因学研究中基因与环境因素的作用更为明显。1上海交通大学硕士学位论文1.1.1.2大肠癌的治疗外科手术作为大肠癌的主要治疗手段至少已有一个世纪

4、的历史,目前外科手术仍然是治疗大肠癌的主要手段。其他化疗、放疗、生物治疗、中医中药等辅助治疗也是提高疗效的重要措施。[6]对于大肠癌的治疗，目前手术切除仍是首选治疗方法。当代肿瘤外科进展迅速,手术日趋标准和微创,并且进行了广泛淋巴结清扫、多脏器联合切除等扩大根治的尝试,但局部进展期大肠癌目前的疗效仍不能令人满意。而且在可切除的结直肠癌患者中，大约50%患者将会复发，其中绝大部分患者将失去再治愈[7]的机会。此外研究较多、效果较好的是外科和放射的综合疗法，它包括在手术前后等时间段“三明治式”的放射治疗。目前，化学治疗也越来越受到重视，主要是一些典型药物的联合治疗,包括5

5、-氟尿嘧啶(5-Fu)、四氢叶酸(CF,leucovorin)和依力替康(CPT11,irinotecan)或奥沙利铂[8][9](oxaliplatin,L-OHP)等。联合化疗具有提高疗效、降低或不增加毒性、减少或延缓耐药性出现等优点。FDA批准的两个分别以EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor,表皮生长因子受体)VEGF(vascularendothelialgrowthfactor,血管内皮生长因子)为分子靶点[10][11]的单克隆抗体cetuximab和bevacizumab预示大肠癌治疗进入靶向治疗的新时期。反义RNA可以靶

6、向抑制目标RNA的活性，可以应用在抗肿瘤上。用Ribbonantisense(RiAS)拮抗端粒酶的RNA，可抑制端粒酶的活性，并抑制大肠癌的[12][13]生长。范玮等也证明反义RNA能拮抗核苷酸切除修复基因XPA，提高顺铂化疗的效果。虽然陆续地有新药出现，但是由于大肠癌对上述药物的敏感性还不够，因此其疗效还是相当有限的，另外上述药物还均可引起不同程度的副作用包括急慢性腹泻、腹痛、肠痉挛、白血球减少以及手足症(hand-footsyndrome)等症状，因此抗大肠癌药物仍具有广阔的研究前景。决策资源公司的新研究《结肠立肠癌》中指出：在7个主要医药市场（美国、法国、德

7、国、意大利、西班牙、英国和日本）中，结肠直肠癌药物治疗剂的销售额将从2000年的6.3亿美元增长到2010年的17亿美元。10%的年增长率不仅反映了每一个国家中结肠直肠癌人口缓慢而稳定增长，也反映了较新的更昂贵的药物将用于治疗患有转移或非2IGF-2和BCL-2基因转录阻断剂抑制肿瘤生长的研究转移疾病的患者。而随着我们国家进入老龄化社会，我国各种癌症发病率逐渐上升。几年来我国抗肿瘤药物市场以17%的速度增长，据预测未来我们国家将会成为抗肿瘤药物的最主要市场之一。预计到2010年将会有一种或两种新出现的生物制品治疗剂上市，用于难治的转移性结肠直肠癌。为