癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子(I)

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1、生物化学与分子生物学第二十三章癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子Oncogenes,TumorsuppressorgeneandGrowthFactors癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子的关系癌基因抑癌基因细胞生长因子正调控负调控产物癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用在基因水平上促使细胞增殖及凋亡失衡，导致细胞恶性变的原因有：①控制细胞增殖的原癌基因活化或肿瘤抑制基因失活；②促细胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因功能增强；③DNA修复基因失活，使突变在细胞内积累，并且累及到调节细胞增殖及细胞凋亡的基因。癌基因Oncogenes第一节基因组内正常存在的基因，其编码产物通常

2、作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化（癌变）的重要原因。癌基因(oncogene)癌基因最早在可导致肿瘤发生的病毒中被鉴定。后来的研究发现，这些基因原本就存在于大部分生物的正常基因组中，因而癌基因又被称为细胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在于病毒中的被称为病毒癌基因（virusoncogene，v-onc）。一、癌基因的基本概念凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信号转导分子以及与生长有关的转录调节因子等的基因。广义的“癌基因”广泛存在

3、于生物界基因序列高度保守表达产物对细胞正常生长、繁殖、发育和分化起着精确的调控作用。基因结构发生异常或表达失控，导致细胞生长增殖和分化异常（一）细胞癌基因特点:功能上相关的癌基因家族分类src家族：产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进增殖信号的转导。ras家族：编码小G蛋白p21，参与cAMP水平的调节。myc家族：编码核内DNA结合蛋白，调节其他基因转录的作用。sis家族：编码的p28，能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖。myb家族：核内转录因子类别癌基因名称作用生长因子类SISPDGF-2INT-2FGF同类物，促进细胞增殖蛋白酪氨酸激酶类生长因子受体EGFREGF受

4、体，促进细胞增殖HER-2EGF受体类似物，促进细胞增殖FMS、KITM-CSF受体、SCF受体，促增殖膜结合的蛋白酪氨酸激酶SRC、ABL与受体结合转导信号细胞内蛋白酪氨酸激酶TRK在细胞内转导信号细胞内蛋白丝/苏氨酸激酶RAFMAPK通路中的重要分子与膜结合的GTP结合蛋白RASMAPK通路中的重要分子核内转录因子MYC促进增殖相关基因表达FOS、JUN促进增殖相关基因表达人体内细胞癌基因的分类及功能举例癌基因最早发现于逆转录病毒中。1911年，F.Rous医生首次提出病毒引起肿瘤，但直到上一世纪50年代才得到实验证实，命名为罗氏肉瘤病毒（RousSarcoma

5、Virus，RSV）。（二）病毒癌基因调节和启动转录LTRgagpolenvsrcLTR长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶病毒基因组结构病毒癌基因v-src来源于宿主细胞的C-SRC基因（一）获得启动子与增强子二、癌基因活化的机制逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部,启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。（二）染色体易位在染色体易位的过程中发生了某些

6、基因的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。（三）基因扩增原癌基因可通过基因扩增（geneamplification）使基因拷贝数可升高几十甚至上千倍不等，发生扩增的机制目前尚不清楚。基因扩增可致编码产物过量表达，细胞发生转化。（四）点突变原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，发生单个碱基的替换——点突变(pointmutation),从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。癌基因活化的4种机制示意图出现新的表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因激活的结果：作用于细胞膜

7、上的受体系统或直接被传递至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。三、原癌基因的产物与功能sis表达蛋白P28和PDGF一样能促进血管的生长。（一）细胞外生长因子例如：（二）跨膜的生长因子受体：接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受体的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性，通过磷酸化作用使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，促进生长信号在胞内的传递。例如c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。c-mos和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。非受体酪氨酸激酶(src，abl)、丝氨酸/苏氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ra