聚酰胺抑制基因转录研究进展论文

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1、聚酰胺抑制基因转录研究进展论文【摘要】聚酰胺（polyamide）是一类人工合成的小分子，能以序列特异性与DNA小沟结合，从而干扰天然转录因子与特定DNA序列的结合，实现对特定基因表达的调控。此类小分子发展迅速，近年来与烷化剂连接而提出了基因沉默新途径，具有特异基因治疗的潜力。本文总结了聚酰胺对特定基因转录抑制的研究进展。【关键词】聚酰胺启动子基因转录；转录因子SuppressionofGeneTranscriptionbyPolyamide——Revieideisasyntheticsmallmoleculethatrecognizespredeterminedsequenc

2、esintheminorgrooveofDNAidecansuppressgenetranscriptionbyinterferingentofnaturaltranscriptionfactorsandDNA.Thealkylatingpolyamidesrepresentanovelapproachforsequencespecificgenesilencing,ightbeappliedtogenetherapy.Theresearchonsuppressionofgenetranscriptionbypolyamideide；promoter；genetranscri

3、ption;transcriptionfactor真核生物基因表达最重要的环节是转录水平的调控，人工合成的能够与DNA序列识别和结合的小分子成为化学、分子生物学及医学等领域关注的焦点之一。继DNA、RNA反义技术和RNA干扰（RNAi）技术之后，能够识别DNA序列的聚酰胺（polyamide）分子的研究十分引人注目［1］。聚酰胺是人工合成的小分子.freelPyPyDp分子(Im=N甲基咪唑；Py=N甲基吡咯；Dp=N,N二甲基丙胺)，合成的两个聚酰胺分子平面相对，与DNA小沟呈反向平行状态，每个聚酰胺分子上的酰胺键分别与相邻的DNA碱基形成氢键，结合在DNA的DR1）编

4、码的糖蛋白参与肿瘤细胞对多种化疗药物产生耐药的机制。MDR1基因启动子中也含有ICB，核因子Y结合到ICB并不影响糖蛋白的基础表达水平，但是可以上调化疗药物诱导的MDR1基因的转录。所有的ICBs都是相同的，但是其侧翼却有区别。如果设计合适的聚酰胺分子，干扰核因子Y与启动子ICB的结合，将有可能成为抗肿瘤药物和基因调节药物的一种新方法。拓扑异构酶Ⅱa启动子ICB2和ICB3的3’侧翼是相似的(5′ATTGGTT3′)，Henry等［13］合成了针对5′TTGGT3′的聚酰胺JH37，凝胶迁移率和DNaseI足迹试验表明，JH37优先与ICB2和ICB3结合，并且JH

5、37具有较好的细胞摄取率。MDR1启动子ICB及其侧翼序列：5′ATTGGCT3′（下划线处为ICB），Buchmueller等［14］设计了聚酰胺分子ZT65B，靶序列为5′(A/T)GGC(A/T)3′，该序列也在拓扑异构酶Ⅱa启动子ICB1和ICB5的3′侧翼出现，分别是ATTGGCT和ATTGGCA（下划线处为ZT65B靶序列）。ZT65B能够以较高亲和力与MDR1启动子ICB结合，还能与拓扑异构酶Ⅱa启动子ICB1和ICB5结合，但是不能与ICB2、ICB3或ICB4结合。ZT65B和JH37可以作为构建新型聚酰胺分子的原型，特异性结合具有ICB的基因，影

6、响一种或几种蛋白的表达。体外细胞培养实验无细胞条件下的DNA模型实验表明，聚酰胺能够抑制特定基因的转录，继之人们又开始了对细胞培养体系的观察。HIV1增强子/启动子中有多种转录因子(TBP、ETS1和LEF1等)的识别序列，Dickinson等［15］合成了分别与HIV1基因TATA盒、LEF1元件和ETS1元件侧翼序列匹配和错配的聚酰胺，结果发现匹配的聚酰胺能够抑制转录因子与靶序列结合，进而抑制RNA聚合酶Ⅱ的转录，而错配的聚酰胺没有上述效应；联合应用多个匹配的聚酰胺可以阻断病毒的转录和复制。某种聚酰胺能够进入人类T细胞白血病病毒1（HTLV1）感染的T细胞，

7、与细胞核内HTLV1启动子中富含GC的序列（CRE元件）结合，抑制病毒蛋白TAX与CRE元件合，从而抑制HTLV1基因转录，减少病毒颗粒的产生［16］。这些结果提示了一种新的抗病毒方法。Lai等［17］合成了与转化生长因子beta1（TGFβ1）启动子FSE2元件（fatspecificelement2)侧翼碱基序列（-545bp至-539bp）匹配及错配的聚酰胺，凝胶迁移率试验证明匹配的聚酰胺能够与DNA相应序列结合，错配的聚酰胺不能与该序列结合。将匹配的聚酰胺加入人平滑肌细胞培