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1、达沙替尼治疗伊马替尼耐药慢性粒细胞白血病探究进展【关键词】慢性粒细胞白血病；达沙替尼；伊马替尼；尼罗替尼;酪氨酸激酶抑制剂❷doi：10.3969/j.issn.1006-1959.2010.08.322文章编号:1006-1959(2010)-08-2292-02慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖疾病，占全部白血病的15%~20%,成人发病率广2/10万,以9号和22号染色体易位t(9:22)(q34；ql1)形成的费城染色体(Ph)为特征。该易位形成一种新的融合基因(BCR-ABL),此基因编码融合型蛋白p210,即一种
2、活性酪氨酸激酶，能够导致髓系造血的异常克隆性增殖，这是导致CML的根本原因。[1,2]❷CML患者90%处于慢性期，如不治疗，则会进展至加速期，最终进入急变期。g[3]g2001年，首个Bcr-Abl激酶抑制剂伊马替尼(商品名格列卫.Glivec)在美国获准上市，很快成为慢性期CML患者的一线治疗措施I。❷一项3期随机研究显示,伊马替尼较之a干扰素和阿糖胞昔获得了细胞学缓解率和血液学缓解率的显著提高，无进展生存率也得到改善，然而，仅有少部分患者能够达到分子学水平的疾病根除(4%)并且治疗必须长期维持。同时,31%的伊马替尼治疗组病人因不耐受或病情进
3、展而不能继续治疗。g［4］❷并且，对于进展超出了慢性期的CML患者，此药疗效较差。经过4年治疗,75%的加速期和95%的急变期患者发生耐药。❷❷［5］❷❷对伊马替尼原发无效或继发耐药病例的治疗包括增大剂量，改用新一代酪氨酸激酶抑制剂，以及造血干细胞移植。本文主要就达沙替尼在治疗伊马替尼不耐受和继发耐药病例中的效力做以总结。❷1.达沙替尼的结构和作用机制❷达沙替尼是一种BCR-ABL蛋白抑制剂，首先，在体外，其作用比伊马替尼强325倍。不同于伊马替尼,达沙替尼与激酶分子的活性和非活性形式都能够结合。正因为这种特点,使得它对许多伊马替尼耐药的激酶突变都
4、具有活性。体外细胞模型显示,22个伊马替尼耐药的BCR-ABL突变中,达沙替尼对其中21个有活性，唯一的例外的是T315I突变。伊马替尼耐药的病例中BCR-ABL突变的发生率在40~90%,在CML进展期和Ph+ALL患者中更常见。目前已报道的ABL激酶点突变超过100种，除T315I突变外，达沙替尼对其中许多突变都有临床疗效。g［6］❷❷与伊马替尼相比，达沙替尼能够穿过血脑屏障，从而对中枢神经系统受累的CML病人可能有效，依其高效能可以推断，低剂量即可达到疗效。❷达沙替尼主要通过CYP3A4酶途径代谢，故而受到介导或抑制此途径的药物的影响。同时,
5、达沙替尼的溶解性是PH依赖的，故不建议与H2受体阻滞剂或PPI合用。如需使用抗酸剂，则需在达沙替尼用药前或后2小时使用。❷❷［8］基于达沙替尼的多种作用机制，许多研究发现单药或联合用药对其他肿瘤也有作用，包括CLL、肺癌、结肠癌和前列腺癌。另有一些研究将达沙替尼用于嗜酸粒细胞增多综合症，系统性肥大细胞增生症和多发性骨髓瘤。X［7］g1.临床试验❷一项关于达沙替尼的1期研究在2005年完成，此研究针对84例伊马替尼耐药或不耐受的病人，包括各期的CML病人（慢性期40例，加速期11例，急变期23例）和Ph+ALL病人（10例）o达沙替尼用药每周5天，每
6、天15^240mgo慢性期CML患者的主要血液学缓解率为92%,加速期，急髓变和PH+ALL患者为70%o主要细胞学缓解率在慢性期CML患者中为45%。加速期，急髓变和PH+ALL患者中分别为27%,35%和80%。仅有1例急淋变和3例急髓变患者持续缓解,并且在4个月的中期随访时仍在研究内。在12个月的中期随访时分别有95%和82%的慢性期CML患者和加速期CML患者保持缓解。❷❷［1］❷❷基于这些发现和达沙替尼相对较短的半衰期（3〜5小时），❷❷［9］❷3个2期研究初步评价了达沙替尼在慢性期,加速期和急变期治疗中应用的情况，用药剂量为70mg每日
7、两次。❷1.慢性期❷一项开放的国际性2期研究结论在2008年初发表，此项研究针对387例伊马替尼耐药或不耐受的慢性期CML患者。g［10］❷在15.2个月的中期随访时,伊马替尼耐药患者完全血液学缓解率为90%,主要细胞学缓解率为52%。获得缓解所需时间很短，大部分患者在15天内即获得CHR。达沙替尼治疗不能继续的最常见原因是毒性反应(13%),其次是病情进展(7%)。伊马替尼耐药患者24个月的无进展生存率为75%Og［ll］❷此结论提示了达沙替尼治疗获得长期疾病控制的可能性。❷在第二代TKI的有效性被证实前，对伊马替尼耐药的CML患者最常用的治疗方
8、法是增加用药剂量。一项2期研究进行了达沙替尼70mg每日两次和伊马替尼加量至800mg的相关获益对比。令❷［12］❷155
