慢性粒细胞白血病对伊马替尼的耐药机制研究进展-论文.pdf

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1、740ChineseJournalofC~nicalMedicine，2014．Vo1．21，No．6中国临床医学2014年12月第21卷第6期·综述·慢性粒细胞白血病对伊马替尼的耐药机制研究进展苗圣超糜坚青(上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科，上海200025)中圈分类号R733．72文献标识码AProgressinResearchontheResistanceofChronicMyeloidLeukemiaCellstoImatinibMIAOShengchaoMIJianqingDepartmentofHematology，RuijinHospital，ShanghaiJiaoT

2、ongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200025，China慢性粒细胞自血病(chronicmyeloidleukemia，(ATP)结合后激活Ras／MAPK、PI3K／Akt、CML)是一种造血干细胞克隆增殖性疾病。95％以STATS等通路，导致细胞恶性增生、凋亡障碍，使骨上的CML患者可检测到特征性的费城(Ph)染色体髓基质细胞黏性下降，造成造血干细胞的恶性转化，和bcr-abl融合基因。该融合基因编码一种具有酪进而导致CML的发生L4]。氨酸激酶活性的蛋白，通过一系列复杂的细胞信号2伊马替尼作用机制转导途径，使造血干细胞发生异常转化而导致C

3、ML伊马替尼是人工合成的酪氨酸激酶抑制剂，用的发生[1]。伊马替尼是治疗CML的一线药物，但于治疗Ph染色体阳性的CML急性期、加速期或a一随着伊马替尼的临床应用范围的扩大和时间的推干扰素治疗失败的慢性期患者。目前，伊马替尼已移，耐药现象逐渐显现。成为治疗CML的一线药物，它通过竞争性抑制1CML发病机制ATP与酪氨酸激酶催化中心的结合，阻断酪氨酸激95以上的CML患者体内可检测到异常的酶的活化，进而干扰CML细胞生存，达到治疗的目Ph染色体，它是由9号染色体和22号染色体的长的剖。臂相互易位构成Et(9；22)(q34；ql1)]。这种易位使3伊马替尼的耐药机制位于9号染色体长臂(9q

4、34)上的原癌基因abl和位伊马替尼的耐药特点呈现多样化，常见的有以于22号染色体长臂(22ql1)上的bcr基因重新组下几种：(1)一些新诊断CML的患者对伊马替尼不合，从而形成bcr-abl融合基因。形成融合基因时，敏感，不能达到完全血液学缓解，另外，20～25ab1基因的断裂点较固定，而bcr基因的断裂点不患者不能达到完全细胞遗传学缓解[7；(2)95以上一的CML患者应用伊马替尼后，虽然已经获得完全，常集中在m-bet、M-bet和一bcr3个区域口]。从而产生不同形式的bcr-abl融合基因，进而表达分子细胞遗传学缓解，但体内仍残留BCR-ABL阳性的质量为190kD、210k

5、D、230kD的融合蛋白P190、细胞[8]，这些细胞对伊马替尼耐药，成为疾病恶化的P210、P230。P190主要见于急性淋巴细胞白血病诱因；(3)20～25的CML患者，起初对伊马替(acutelymphoblasticleukemia，ALL)，P230主要见尼敏感，但在治疗过程中会很快产生耐药；(4)伊马替尼对大部分CML慢性期患者有效，但对加速期于慢性中性粒细胞白血病(chronicneutrophilicleu—和急性期患者不敏感，容易出现耐药[9]。伊马替尼kemia，CNL)，P210主要见于CML。CML相关的的耐药机制可分为BCR-ABL依赖的耐药机制和bcr基因断裂

6、点常位于M-bcr，形成的融合基因转录BCR-ABL非依赖的耐药机制。产物为b2a2或b3a2，进而表达融合蛋白P210_3j。3．1BCR—ABL依赖的耐药机制P210融合蛋白在CML的发病中起关键作用，它具3．1．1点突变BCR—ABL点突变是伊马替尼耐有异常增强的酪氨酸激酶活性，与三磷酸腺苷药的主要机制，约50％耐药患者可检测到点突基金项目：973国家重点基础研究发展计划(编号：变D∽川。迄今为止，已发现9O多个不同的点突变与2010CB529203)；上海市慈善癌症研究中心慈善慢跑课题伊马替尼耐药有关[12-13]。突变的BCR-ABL激酶由通讯作者糜坚青，E-mail：jian

7、qingmi@shsmu．edu．cn于氨基酸发生改变，引起激酶结构的改变，直接阻断中国临床医学2014年12月第21卷第6期ChineseJournalofClinicalMedicine，2014．VoL21，No．6741或间接干扰了伊马替尼与BCR-ABL激酶的结合，与其他机制有关[2s-2s]。此外，Barnes等[2]发现，从而导致耐药的产生[1。根据BCR-ABL激酶空CD34的CML细胞中BCR_ABL表达水平的不同