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1、药学学报ActaPharmaceuticaSinica2000,35(8):635-640·635·老年痴呆的发病机理及治疗策略3张均田(中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所,北京100050)关键词:老年痴呆;阿尔茨海默病;细胞凋亡;发病机理;治疗策略中图分类号:R743.34;Q255;R363.21文献标识码:A文章编号:0513-4870(2000)08-0635-06老年痴呆可分为阿尔茨海默病(Alzheimer’s的沉积、损伤线粒体引起氧应激和钙稳态失调,使神disease,AD)、血管性痴呆和二者并
2、存的混合型痴经细胞更易凋亡。APOE基因有3个等位基因即呆。流行病学的调查显示,目前世界上老年痴呆的APOE2,APOE3,APOE4产生3个等位体即ε2ε,3发病率每年男性为3015/1000,妇女为4812/1000和ε4。APOE4等位基因的频率化在家族性AD显[1](Bachman1992)。老年痴呆是一种综合病,以高著升高,可以促进βA的形成、聚集性和减少清除以级认知功能障碍为特征,以老年斑、神经纤维缠结和及抑制神经生长。AD患者的APOE2基因频率减神经元丢失为主要的病理改变,下面分别叙述老年少,APOE2
3、有神经保护作用。[6～10]痴呆的发病机理和治疗策略。1.2神经细胞钙稳态失调和自由基代谢异常1老年痴呆的发病机理神经细胞的死亡有两种形式即细胞凋亡和细胞[2～5]1.1AD相关基因突变和多型性坏死,前者主要是“死亡基因”表达增加所致,后者来至少已发现4种基因的突变或多型性与AD有自不可控制的大量离子内流和细胞溶解。现已确关,即21号染色体的淀粉样蛋白前体(APP)基因;定,死亡基因的表达增加或大量离子内流入细胞,其14号染色体的早老素(PS或称STM)1基因(PS2元凶仍然是钙稳态失调和自由基的形成过多。出现1);1
4、号染色体的早老素2基因(PS22)和19号染色凋亡或坏死,决定于损伤的程度和持续时间,而非损体的载脂蛋白E(APOE)4基因。APP,PS21,PS22伤的性质。反之,各种基因的、环境的因素都会影响基因与早发型家族性AD有关,早发型家族性AD神经元的钙稳态和自由基代谢,破坏钙稳态致胞内病人至少有其中之一的异常。APOE基因与迟发型钙超载的因素包括兴奋性毒、能量利用减少和βA家族性AD有关,与散发性AD也有一定关系。PS2的作用。钙介导神经元毒性已得到电生理、形态学1和APOE4基因缺陷在散发性AD较为常见。和细胞、分子
5、生物学研究的确认。在含有神经纤维目前认为,APP代谢产物β2淀粉样蛋白(βA)的缠结的脑细胞和来源于AD的成纤维细胞内均见到过量产生是AD发病的重要原因之一,其引起神经钙的堆积。在大鼠和人的脑细胞培养中加入谷氨酸毒的主要作用机制是钙稳态的破坏、活性氧的产生、或钙离子载体后,细胞骨架出现类似于AD病人神神经细胞对各种伤害性刺激的反应增强或放大以及经纤维缠结的病理变化,包括微管的丢失,纤维丝的神经细胞的凋亡。微管相关蛋白tau是神经元纤维堆积,细胞壁的τ的堆积和τ抗原的改变,微管相关缠结(NFT)中双股螺旋细丝(PHF)的
6、主要成分之蛋白22(MAP22)的水解和Ubiquitin免疫反应性的一,AD脑中tau被异常高度磷酸化,随后又被异常增加。培养的人皮层细胞或大鼠海马神经细胞预先糖基化/糖化。异常修饰的tau蛋白丧失其促微管2+用βA处理,[Ca]i对兴奋性氨基酸和膜去极化的组装的生物学活性,并引起分子间广泛交叉连接,影反应更加明显。βA的上述两方面作用如在钙缺乏响细胞信息的传递和产生细胞毒性。PS21参与AD的介质内则大大减弱,说明钙内流增加是βA引起老年斑和NFT的形成,其可能的机制是:促进βA细胞损伤和死亡的主要原因。长期以来已
7、知自由基含有一个或多个不配收稿日期:1999211215对电子的分子对组织和生物体有很大的杀伤性。近基金项目:国家基础研究发展规划项目资助3十多年来的研究,已把自由基引起神经退行性变和Tel:(010)63165179,Fax:(010)63017757,E2mail:zjtian@public.bta.net.cn神经细胞死亡的作用置于中心位置。当线粒体缺·636·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2000,35(8):635-640O2或H2O2和OH·的形成过多,H2O2和/或超氧自(CSF)
8、,肿瘤坏死因子(TNF),转化生长因子由基与转运金属铁交互作用,会导致高反应性OH·(FGF),神经营养因子等。(4)细胞周期中Cyclin表的形成。ROS也来源于花生四烯酸的磷脂代谢产达增加,CDK(Cyclin2依赖性激酶)被激活,进而诱导物和儿茶酚胺、黄素、铁氧化还原蛋白的自氧化反促凋亡基因的表达。(5)凋亡相关基因的启动和
