小木虫emuchnet老年痴呆的发病机制及治疗进展课件

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1、李运曼中国药科大学生理心血管药理教研室老年痴呆的发病机制及治疗进展概述老年痴呆的发病机制治疗老年痴呆的药物研究进展概述老年痴呆分型:阿尔茨海默痴呆（Alzheimer’sdementia，AD）血管性痴呆(Vasculardementia,VD)混合型痴呆发病率：世界男性为3.1%，女性为4.8%。美国85岁以上的发病率高达47.2%。北京老年性痴呆患病率55岁以上者为4.6%，65岁以上者为7.3%。AD>VD地区：农村>城市性别：AD女性多于男性VD男性多于女性年龄：AD的发病年龄为76岁，VD6

2、6岁。本病要经历两种死亡，首先是精神上的死亡，然后是肉体上的死亡，给家庭和社会带来沉重负担。一、老年痴呆的发病机制1.阿尔茨海默痴呆（Alzheimer’sdementia，AD）临床表现：年龄依赖性整体认知能力的下降,渐进性的神经功能退化，以高级认知功能障碍为特征.病理改变：老年斑（senileplaques，SP）;神经纤维缠结（neurofibrillarytangles，NFT）;神经元丢失.发病因素β淀粉样肽（amyloidproteinβ，Aβ）沉积构成的淀粉样斑块（amyloidplaq

3、ues，AP）即老年斑(SP)微管相关蛋白（tau蛋白）异常磷酸化；血管因素细胞凋亡上述因素在AD的发生发展过程起着重要的作用。1.1  Aβ与ADSP的主要成分是：Aβ化学组成：由39-43个氨基酸组成，分子量为4.0-4.2kD。前体：β淀粉样前体蛋白（β-amyloidprecursorprotein，βAPP）正常情况下，大多数βAPP由α-分泌酶裂解成可溶性的APP肽，后者被γ-分泌酶裂解为P3多肽.极少部分βAPP在溶酶体内经β-分泌酶(β-siteAPPcleavingenzyme，BA

4、CE)和γ-分泌酶作用裂解为Aβ；但在某些病理情况下，βAPP主要经β-分泌酶和γ-分泌酶裂解途径，产生过量的Aβ，导致AD的发生和发展。早老素1（presenilin-1，PS1）和早老素2（presenilin-2，PS2）基因突变，也可促进Aβ的生成，其中以PS1突变为主，PS1可能会影响γ-分泌酶的作用，甚至PS1本身就可能为γ-分泌酶。Aβ的神经毒性:体外实验证实：在SH-SY5Y细胞（一种神经细胞）的培养基中加入Aβ25-35可导致细胞凋亡；体内实验证实：对大鼠基底核注射凝聚肽Aβ25-3

5、5或Aβ1-40可导致其记忆功能明显受损。给大鼠海马内注射Aβ，可引起局部神经元损伤及行为学障碍。神经毒性机制：细胞内钙稳态的破坏、活性氧的产生线粒体功能紊乱这些因素进而使胆碱能神经元和单胺类神经元遭受破坏，最终导致患者的记忆力、认知能力减退。细胞内钙和自由基是神经元损伤、死亡的关键因素。是急性和慢性神经退行性疾病导致细胞死亡的“最后共同通路”（finalcommonpathway）。神经细胞的死亡有两种形式：细胞凋亡：是“死亡基因”表达增加所致细胞坏死：大量离子内流和细胞溶解所致死亡基因的表达增加和

6、大量离子内流入细胞的原因：钙稳态失调和自由基形成过多所致。破坏钙稳态导致细胞内钙超载的因素：兴奋性毒性、能量供应不足和Aβ的作用。兴奋性谷氨酸增多和能量供应不足导致活性氧成分(reactiveoxygenspecies,ROS)如超氧阴离子、过氧化氢和NO的大量产生。Aβ诱导的ROS产生发生在细胞内钙升高之前，细胞内钙超载和ROS产生会造成蛋白质、脂质和DNA的损伤，最后引起细胞死亡。1.2tau蛋白与AD微管：是重要的细胞骨架成分。功能：与有丝分裂、细胞内物质转运等多种功能有关。微管的组成：由微管蛋

7、白（tubulin）和微管相关蛋白（tau蛋白含量最高）组成。tau蛋白的化学组成：是一种磷酸蛋白。tau蛋白的分布：人类大脑的额叶、颞叶、海马及内溴区等部位。tau蛋白的功能：正常情况下，tau蛋白组成神经元的轴索蛋白，在细胞内与微管结合，并起稳定微管装配作用。正常脑内tau蛋白磷酸化位点很少，保持着磷酸化/去磷酸化的的动态平衡。tau蛋白在AD发病中的作用：在AD病人脑中tau蛋白磷酸化/去磷酸化发生失衡，过度磷酸化的tau蛋白含量显著增高，聚集成双螺旋丝（PHFs）形式，丧失了促进微管组装的生物

8、活性，故导致细胞骨架结构异常和神经细胞死亡。研究表明，海马和内溴区回路的轴浆内的PHF-tau蛋白的病理变化决定痴呆的临床表现，是AD发生认知功能障碍的病理生理基础。tau蛋白异常磷酸化的原因：可能与促细胞激活的蛋白激酶、糖原合成酶-3及脯氨酸蛋白激酶等有关。1.3Ach(acetylcholine)与ADAch在AD发病中的作用：胆碱能神经元功能降低是AD发病的主要机制。乙酰胆碱是与记忆有关的物质，中枢神经的胆碱能系统在合成乙酰胆碱时需要酶参与，胆碱乙