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时间:2020-04-13
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1、放射性与化疗性肺损伤中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院冯勤富1、NSCLC放疗疗效有限60%伴有局部复发,生存率在0-9%2、加速超分割改善生存率(9%)3、放化疗可改善疗效4、适形放射治疗疗效5、增敏剂6、保护剂化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗化疗药物本身引起肺损伤回顾性肺损伤导致肺耐受下降:接受50Gy的潜在治愈肿瘤的剂量时,并不一定产生严重并发症,但合用化疗时,在可耐受的30-50Gy剂量将产生严重的肺损伤。肺泡结构3亿个肺泡,50-100平方米表面积,II型细胞数量占优但仅占4%放射性肺损伤的病理生理1.I
2、、II型、血管上皮和成纤维细胞等受损2.表面活性物释放肺泡腔和血液内,肺泡细胞脱落至肺泡腔,使肺泡张力增加和肺顺应性,导致塌陷。3.内皮细胞通透性,血浆蛋白和淋巴细胞渗出到肺泡。4.II型细胞增殖替代受损的I型细胞,形成无功能性修复。6.成纤维细胞激活增生,使修复和持续损伤共存,7.残存肺泡萎缩,血管增厚阻塞,胶原纤维增多纤维化,5GY时,可见以上改变表1、放射性肺纤维化的实验病理生理学ABCDEGHIFHE染色观察肺纤维化Masson染色观察CollagenTGF-免疫组化表2、肺组织急慢性反应的/值放
3、射性损伤的病程潜伏期:常见于更新慢的组织。急性期:在更新快的组织常有此期,而更新慢的组织不明显。慢性期:在更新慢的组织常见,一般在放射后3-6月出现。其时间依赖于细胞周期和处于衰竭的细胞数。放射性损伤与修复的条件1、有靶细胞2、有能力再生和修复放射性损伤。靶细胞:实质细胞、血管内皮细胞和结缔组织等基质细胞。更新快的组织:实质细胞更新慢的组织:血管上皮细胞和结缔组织等基质细胞放射性肺损伤分子生物学一、放射性损伤敏感性受宿主基因支配Turesson等报道:在乳腺癌病人中,相似治疗可见不同的毛细血管扩张。Hall也报
4、道皮肤受阳光照射后出现不相同结果。Rubin等报道:在C57BL/6小鼠,放射后易出现纤维化,C3H/HeJ小鼠,放射后不易出现纤维化二、细胞因子起启动、调节和放大作用1、受损伤的细胞释放细胞因子。2、细胞因子与膜受体结合,传递信号至其它细胞,导致其他细胞参加其过程。3、细胞改变基因表达,膜受体和蛋白合成,导致基质蛋白的大量合成。4、细胞对细胞因子的反应和释放无潜伏期。5、在这过程中,细胞因子间与细胞间可相互作用。6、细胞因子同上皮、内皮、巨噬、成纤维细胞相互作用。放射性肺损伤中细胞因子放射线靶细胞DNA受损细
5、胞mRNATGF-beta等细胞因子合成释放细胞增生TGF-信息入细胞DNA细胞膜受体mRNA基质蛋白合成TGF-1的主要三大生物学功能1、调节细胞生长作用(抑制与促进)1)对上皮、内皮和造血细胞等是一抑制因子。2)通过受体传导信号,引起可逆转化的G1细胞抑制。3)作用于细胞周期调节基因,抑制细胞生长。4)加速细胞apoptosis。5)TGF-1有双相功能,能使成纤维细胞和成骨细胞加速生长,此功能明显。2、抗炎性作用:1)、抑制T和B细胞生长和活性,使自然杀伤细胞和IGA下降。2)、抑制NO产物,
6、调节巨噬细胞的细胞毒性。3、调节细胞外基质含量1)增加细胞外基质合成。2)减低和抑制细胞外基质降解酶的含量,使细胞外基质降解酶的含量降低。3)TGF-1可导致健康的动物产生纤维化。4)在肝、肺发生纤维化者,血浆TGF-1和组织内TGF-1表达增加。4)它与PDGF、IL-1、IGF-1和TNF-相互作用导致肺纤维化与损伤的修复。TGF-1含量与组织损伤的关系三.放疗反应是主动免疫反应所致,受野内外的免疫细胞影响1、正常淋巴细胞和巨噬细胞放射野内调节II型细胞、淋巴细胞和巨噬细胞激活成纤维细胞。1)放射
7、性肺炎是淋巴细胞性肺泡炎,可能是一超敏反应的结果。2)BAL内发现淋巴细胞和巨噬细胞数,放射后双侧都减少,但不久恢复正常。3)恢复后,野外的淋巴细胞和巨噬细胞进入放射肺,扩大炎性表达。2、细胞因子致敏的淋巴细胞和巨噬细胞正常肺内调节II型细胞、淋巴细胞和巨噬细胞激活成纤维细胞导致野外纤维化。1)、放射所致的间质巨噬细胞和纵隔结节可在野外发现。2)、野外的淋巴细胞和巨噬细胞在恢复前也减少。3、放射的野外反应是由于激活的巨噬细胞迁移所致1)在一侧肺照射后的BAL研究发现:(1)第一周,同侧巨噬细胞减少,4周后高
8、于正常水平,而后恢复到稍低于正常。(2)激活的巨噬细胞,在同侧可见于任何时间,但在对侧肺,8周时发现高于正常。2)Roberts:乳腺癌放疗后,双侧肺有淋巴细胞性肺泡炎。有双侧淋巴细胞渗出和细胞毒性因子高,纤维化重。四、晚期肺毒性可被抗细胞毒性因子、抑制剂或受体阻断剂缓和、逆转或被预防1、IL-6调节免疫和炎性细胞反应,在纤维化中起重要作用,II型、淋巴、巨
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