抑癌基因甲基化在胃癌中探究进展.doc

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1、抑癌基因甲基化在胃癌中探究进展［摘要］胃癌由于其患病率高、预后差和有限的治疗选择等，在当今仍然是全球范围内一个重要的临床挑战。除了遗传学改变外，表观遗传学改变在人类恶性肿瘤的发生和发展中也发挥了重要作用。近年来，抑癌基因的甲基化状态与胃癌的关系一直是国内外研究的热点。随着研究的不断深入，目前这些知识已经对胃癌的预防、诊断和治疗产生了重要影响。［关键词］表观遗传学；抑癌基因；DNA甲基化；胃癌［中图分类号］R735.2［文献标识码］A［文章编号］1673-9701(2012)36-0012-02肿瘤的发生发展是一个多因素参与的复杂过程。众所周知，肿瘤发生发展的主要原因为原癌

2、基因的激活和抑癌基因的失活，目前越来越多的证据表明，其发生机制除遗传学改变外，表观遗传学改变也占有非常重要的地位。目前在表观遗传学机制中研究最多的是DNA甲基化。胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制与DNA甲基化状态的改变密切相关。1表观遗传学与胃癌表观遗传学(Epigenetics)是指基于非基因序列改变所致的基因表达水平变化，主要包括DNA甲基化、染色质构象改变和组蛋白修饰等［lloDNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMT)的催化下，以S-腺昔甲硫氨酸为甲基供体，将甲基转移到胞囉噪5位碳原子上［2］o肿瘤中的表观遗传学改变是由Feinberg和Vogelstei

3、n两位科学家于1983年首次描述的，他们发现在肿瘤中同时存在两个互相矛盾的表观遗传现象，即全基因组低甲基化和局部高甲基化［3］。研究表明，全基因组的低甲基化可以导致ras^c-myc等原癌基因激活，而DNA启动子区CpG岛的高甲基化可以导致pl6、APC等抑癌基因失活，两者协同作用，从而促使肿瘤的发生。胃癌(gastriccancer,GC)由于其患病率高、预后差、有限的治疗选择等，仍然是全球范围内一个重要的临床挑战。虽然胃癌的发病率逐年下降，但它仍然是癌症死亡的第二大原因和四个最常见的恶性肿瘤之一［4］。研究表明,相比其他类型的癌症(如大肠癌)，胃癌中基因突变的频率相对

4、较低，而以DNA甲基化为主的表观遗传改变却发挥了关键作用。2抑癌基因甲基化与胃癌目前，DNA甲基化研究最深入的方向是抑癌基因(tumorsuppressorgenes,TSGs)的异常甲基化。Bird等研究发现DNA启动子区CpG岛甲基化可导致肿瘤细胞抑癌基因失活。从此，表观遗传改变在肿瘤发生和发展中的作用受到了人们的高度重视，并成为了研究的热点［4］。人类基因组中，约有50%基因的启动子区5'端富含CpG,这种区域称为CpG岛(CpGisland),其长度不小于500bp、GC含量不少于55%。CpG岛在正常情况下一般处于非甲基化状态，当其发生甲基化时，基因的空间结构也

5、随之改变，表达受到抑制。越来越多的研究证实，胃癌的发生与抑癌基因启动子区CpG岛的异常高甲基化密切相关［5,6］。目前已知胃癌中，包括pl6、APC、CDH1、RASSF1A.CHFR、DAPK、PTEN和RUNX3等数十个抑癌基因，均是由于高甲基化而失活的［7］。这些基因参与DNA修复、调节细胞周期、信号转导等多个细胞生理过程，与胃癌的发生发展具有密切关系。以下是几个近年来研究较热门且具有代表性的抑癌基因。2.1PTEN基因PTEN基因定位于人染色体10q23.3,由9个外显子组成,编码由403个氨基酸组成的蛋白质，具有磷酸酯酶的活性。PTEN蛋白可通过拮抗酪氨酸激酶等

6、磷酸化酶的活性而抑制肿瘤的发生发展。研究显示，PTEN基因在多系统恶性肿瘤中均表达下降，均与DNA异常高甲基化有关。LiuS等［8］对56例胃癌标本中PTEN基因mRNA表达及启动子区CpG岛甲基化状态进行检测，结果显示胃癌组织PTEN基因表达较癌旁正常组织明显下降(P<0.01),甲基化率4&2%明显高于癌旁正常组织3.6%(P<0.01),说明PTEN基因甲基化可能是其低表达的原因。2.2RASSF1A基因RASSF1A基因位于人染色体3p21.3区域位点，内含编码340个氨基酸的开放阅读框，编码相对分子质量38800Da的蛋白多肽，通过参与抑制Ras/RASSFl/

7、ERK通路的信号转导调控细胞的凋亡、维持微血管稳定性［9］。其表达失活，可以使胃黏膜细胞凋亡受抑，并向恶性细胞转化。研究证实,RASSF1A基因在肺癌、癌、乳腺癌等多种实体瘤中均存在甲基化导致的表达失活。林海等［10］检测出RASSF1A基因在62例胃癌标本较56例正常组织中的mRNA表达明显下降(P<0.01),甲基化率分别为66.1%和23.2%,癌组织甲基化率是正常组织的2.80倍，差异有统计学意义(P<0.01),表明RASSF1A基因高甲基化可能是导致其表达降低的原因。2.3RUNX3基因RUNX3基因定位于人染色体