结直肠癌中抑癌基因ING1探究进展

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1、结直肠癌中抑癌基因ING1探究进展【关键词】结直肠癌抑癌基因ING1研究进展肿瘤的发生是一个多基因参与的多步骤的复杂过程，抑癌基因可能是抵御肿瘤发生的重要保护机制。ING1是1996年Garkavtsev等［1］用正常的乳腺上皮细胞株和8个乳腺癌细胞株分离出的一个新基因。这个基因在正常情况下对细胞生长具有抑制作用；而用反义mRNA可以阻断其作用，促进细胞生长和恶性转化，故命名为生长抑制基因(ING)o利用荧光原位杂交技术(FISH)发现，该基因定位于人类染色体13q3334,其cDNA全长2061b讥2］。人类ING1基因包含3个外显子(la,lb和2)和2个内含子，由3个不同

2、启动子区产生4种mRNA变异体［3］。其中，p33INGl是主要的翻译产物。p33INGl的表达可抑制细胞生长，调节细胞衰老和诱导细胞凋亡，在细胞周期调节中起负调控作用。在人类许多肿瘤组织中发现存在P33ING1表达降低，并参与部分肿瘤的演进过程。现将最近结直肠癌中抑癌基因ING1的研究进展叙述如下。1抑癌基因INGlmRNA在结直肠癌中的表达、突变分析及其意义1.1研究发现P33ING1蛋白表达与结直肠癌的浸润转移有关。韦建宝等［4］利用RTPCR技术检测结直肠癌和相应的正常黏膜组织p33INGlmRNA的表达，发现所有正常肠黏膜中均能检测出INGlmRNA的表达，在Duke

3、sA/B期的病例中的表达强度明显强于C/D期的病例，癌组织和相应的正常黏膜组织相比则表达明显下降，提示INGlmRNA表达水平的降低与结直肠癌的进展有密切关系oINGlmRNA表达的减低与患者的性别、年龄、肿瘤分化程度、肿瘤部位及浸润深度无关,与肿瘤的Dukes分期及淋巴结转移显著相关。INGlmRNA表达随肿瘤Dukes分期趋向越晚，其相对表达强度越低，差异有显著意义(P<；O.01)o在有淋巴结转移的结直肠癌中INGlmRNA相对表达强度明显减弱，与无淋巴结转移组比较差异有显著意义(P<；0.01)o1.2ING1在结直肠癌中突变发生率很低，主要是通过表达水平的降低

4、参与结直肠癌的发生发展。Oki等［5］发现，在HCT116结肠癌细胞系有1处突变，氨基酸序列2处发生改变。12例胃癌细胞中仅2例有沉默突变，但在突变处无氨基酸顺序的改变。Chen等［6］在31例食管鳞细胞癌(ESCC)中也发现6例有ING1突变，其中4例为错义突变。多数抑癌基因主要通过两个方面失活从而促进肿瘤发生：①发生染色体易位或纯合/杂合性缺失;②基因突变。Sarela等［7］针对INC1的编码区域设计了四对引物进行PCR—SSCP突变分析，结果在29例结直肠癌中未发现ING1的突变。同时Sarela等关于结直肠癌ING1杂合性缺失的研究发现在结直肠癌中仅检测到17%(5/

5、29)的病例有存在微卫星不稳定性，29例标本中无1例检测到杂合性缺失，说明在结直肠癌ING1的表达下调并非由于染色体位点的缺失。可能存在其他环节引起基因表达水平的下调，比如近年的研究发现基因启动子位点的过度甲基化与抑癌基因的失活有关［8］，如P16INK4.E.Cadherin和BRCAlo1.3定量INGlmRNA的检测不仅有助于显示肿瘤发展的机制，而且为各种肿瘤治疗的效能提供分子生物学上的证据。LIUBin等［9］利用基于分子信标的定量PCR方法检测在不同基因调节下的INGlmRNA的表达，发现经5Fu处理或ING1转染的MCF7细胞系，INGlmRNA表达水平上调；但在I

6、NG1正常表达的CNE2细胞系中，经p53RNA干扰后则其表达被抑制。这结果表明从定量水平对ING1转录的研究可以进一步发现其在肿瘤发生发展中的作用，而且可进一步研究基因表达调节效应的多基因信号通路。2结直肠癌中p33ING1蛋白的表达及其意义P33ING1与消化道恶性肿瘤发生发展密切相关［10］o梁君林等［11］应用免疫组化SP法发现P33ING1蛋白在结直肠癌组织及其相应的正常黏膜组织中均有表达，但P33ING1蛋白表达阳性率显著低于相应的正常黏膜组织(P<；0.01)o结直肠癌组织的P33ING1表达与年龄、性别、肿瘤部位、组织类型、细胞分化等因素无关(P>；O.

7、05)o而与Dukes分期及淋巴结转移情况有关。ING1在Dukes分期较早的A和B期表达明显高于DukesC和D期(P<；0.05),无淋巴结转移组ING1表达阳性率明显高于有淋巴结转移组。说明Dukes分期较早而无淋巴结转移的病例ING1表达较高。在正常黏膜中p33ING蛋白主要表达于衰老的上皮细胞，提示P33ING1蛋白在结肠细胞生长、衰老过程中发挥调控作用。这些实验结果均提示P33ING1低表达与结直肠癌的发生发展密切相关。这与国内、外在食管癌、乳腺癌等研究报道是一致的［6,12