(5S,6R)-2-(4-甲基)苯基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸乙酯的合成研究.pdf

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1、第22卷第8期化学研究与应用Vo1．22，No．82010年8月ChemicalResearchandApplicationAug．，2010文章编号：1004—1656(2010)08—1054-04(5S，6R)．2一(4一甲基)苯基一6一[(1)一叔丁基二甲基硅氧乙基]一青霉烯一3一羧酸乙酯的合成研究杨静，章文军，郭磊(河北工业大学化工学院，天津300130)关键词：青霉烯；4AA；(5S，6R)-2，(4．甲基)苯基_6一[(1月)-叔丁基二甲基硅氧乙基]一青霉烯-3·羧酸乙酯；合成中图分类号：0623．624文献标识码：ASynthesisofethy

2、l(5S，6R)-2-(4一methylpheny1)-6-[(1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethy1]一penem-3-carboxylateYANGJing，ZHANGWen-jun，GUOLei(SchoolofChemicalEngineering，HebeiUniversityofTechnology，Tianjin300130，China)Abstract：Acompoundethyl(5S，6R)-2-(4-methylpheny1)-6一[(1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethy]一p

3、enem-3-carboxylatewassynthesizedthroughdisplacement，acylationandWittigcyclizationreactionofopticallyactivematerial(3R，4R)-3-[(1R)·tert-butyldimethylsilyloxyethy1]-4·acetoxy-2一azetidi—none(4AA)uponthionocarboxlieacid．TheintermediatesandthetargetproductwerecharacterizedbyHNMR，IR，elemen

4、taryanalysisandMS．Keywords-penem；4AA；ethyl(5S，6R)-2一(4-methylpheny1)-6-[(1R)一tert—butyldimethylsilyloxyethy1]-pene—m-3-carboxylate；synthesis青霉烯⋯类抗生素是近年来发展很快的一种注。实验合成了目标化合物并对其合成路线进行非典型B．内酰胺抗生素。青霉烯类化合物具有了改进。广泛的抗菌活性，具有优于碳青霉烯类抗生素的特点，其固体化合物和酯型前药可口服吸收，不易被1合成路线B一内酰胺酶水解，同时对脱氢肽水解酶．I(DHP．I)较碳青

5、霉烯稳定。青霉烯类抗生素的研究开发可目标化合物6的合成在文献报道中可由以追溯到1975年，Woodward基于青霉素与头孢菌单环p一内酰胺与三苯甲硫酸钠反应得4一三苯甲硫素融合的概念，向青霉素骨架中引入双键，以增大基衍生物，再与乙醛酸酯作用得衍生物，经与氯化B一内酰胺环的反应I眭，从而提高抗菌活性的设想而亚砜三苯基膦作用得关键中间体，以A暑裂解，S．首次设计合成的。酰化，最后加热回流发生分子内Wittig反应，环合但随着抗生素的大量应用，耐药性问题日益得到青霉烯(如图1)。此方法实验步骤复杂不易严重，因此开发新型抗生素引起了人们的广泛关操作，且产率低，环合时易发

6、生C一5异构化，得到收稿日期：2009-l1-03；修回日期：2010-03-15基金项目：河北省自然科学基金资助项目(~2005000007)联系人简介：章文军(1969一)，男，教授，研究方向：计算机辅助药物分子设计及药物及中间体的合成。Email：wjzhang@hebut．edu．cn第8期杨静等：(5S，6n)一2．甲基)苯基6[(1R)一叔丁基二甲基硅氧乙基]-青唏．3．羧酸乙酯的合威研究1055的是5R／5S的混合产物。另一条可选路线是单环3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基卜}一[(4．甲基)B．内酰胺与草酰氯单酯酰化得草酸胺中间体，在苯甲酰硫基

7、]-氮杂环丁一2一酮(3)引，(3)与草酰亚磷酸三烷基酯作用下，经卡宾中间体环合得青氯单乙酯(4)酰化生成(5)，(5)经分子内Wittig，霉烯刮(如图2)。此路线相对简单易实现。环化反应生成(5S，6R)-2一(4一甲基)苯基一6．综合分析上述两条路线的方法，实验以(3R，[(1R)一叔丁基二甲基硅氧乙基]一青霉烯3．羧酸乙4R)一3一[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]4．乙酰氧酯(6)¨。。，并对其结果进行了表征。合成路线见基氮杂环丁一2-酮(4AA)为起始原料，与硫代4-甲图3所示：基苯甲酸⋯(2)发生酰基取代反应得到(3S，4R)一一尝~O2R1《~O

8、2R1一【二U2R1Ro