内-9-甲基-9-氮杂二环 3.3.1 壬-3-烷胺的合成工艺改进.pdf

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1、2011年第19卷合成化学V01．19，2011第l期，142—144ChineseJournal0fSynthedcChemistryNo．1，142_144·制药技术·内-9．甲基-9．氮杂二环[3．3．1]壬一3一烷胺的合成工艺改进李顺来，张汝涛，王军，杜洪光(北京化工大学理学院，北京100029)摘要：以柠檬酸为起始原料，经氧化、Mannlch反应、成肟、IJi脚．还原以及内外式产物分离，合成了制备盐酸格拉司琼的关键中间体内．9．甲基-9．氮杂二环[3．3．1]壬-3-烷胺，总收率16．

2、8％。其结构经1HNMR，IR和Ms表征。关键词：盐酸格拉司琼；药物中间体；合成；工艺改进中围分类号：0626；R914．5文献标识码：A文章编号：1005·1511(2011)014)142-03ProcessImprovementontheSynthesisofendo-9一Methyl-9一azabicyclo[3．3．1]nonan-3·amineLIShun-hi，ZHANGRu—tao，WANGJun，DUHong·guang(SchoolofScience，BeijingUnive

3、mity0fChemicalTechnology，Beijing100029，China)Abstract：ThekeyintermediateofpreparingGranisetronhydrochloride，endo-9-methyl-9一azabicyclo[3．3．1]nonan-3一amine(e,以o-1)，WaSsynthesizedbyoxidationofcitricacid，thenbytheMannichreaction，synthesisofOxime，LiAIH4r

4、eductionandtheseparationofendo-andexo—productsintotalyieldover16．8％．ThestructureWaSconfirmedbyIR，NMRandMS．Keywords：Granisetronhydrochloride；drugintermediate；synthesis；processimprovement盐酸格拉司琼是一种强效高选择性外周和中枢神经系统5-HT3受体拮抗剂，直接作用于中枢化学感受区及外周迷走神经末梢的5-HT3受体，

5、抑制恶心和呕吐的发生，对因放疗、化疗及手术引起的恶心和呕吐具有良好的预防和治疗作剧1-4】。内-9．甲基-9一氮杂二环[3．3．1]壬-3-烷胺(静面．1)是制备盐酸格拉司琼的关键中问体，其合成方法CS-9]报道较少，本文在这些方法的基础上进行了探讨与改进。以柠檬酸(2)为起始原料，经浓硫酸一发烟硫酸混合液氧化脱羧制得丙酮二羧酸(3)；3与甲胺、戊二醛发生Mannich反应生成9-甲基-9-氮杂二环[3．3．1]壬-3．·酮(4，假石榴皮碱)；4与羟胺成肟得到9．甲基-9-氮杂二环[3．3．1】

6、壬-3一酮肟(5，3口一高托品酮肟)；5采用变性H—A1H4还原合成了9一甲基-9-氮杂二环[3．3．1]壬一3-胺的内外异构体混合物(endo，黝-1)；再经柱层析成功分离出了endo-1(Scheme1)，总收率16．8％。制备endo-1的柱分离方法属首次报道。该法操作步骤简单、反应条件温和、原料便宜，具有较好的实用性。1实验部分1．1仪器与试剂XT4A型显微熔点仪(温度未校正)；日本电收稿日期：2010-06．09基金项目：北京化工大学青年教师科研基金资助项目作者简介：李顺来(1970一

7、)，男，汉族，江苏金坛人，博士，副教授，主要从事药物分子设计与合成的研究。第l期李顺来等：内-9．甲基．9·氮杂二环[3．3．1]壬-3一烷胺的合成工艺改进一143一H02H鳖堕墼二丝塑堕墼-H2外H+HON5戊二醛·-·-—-----------——————-—-----·———-—斗MeN王12·ItCI，NaHPOs4Ntt20H·ltCl·-------------—--------oAeON_烈一恩一一IAMtt4H．蚶+也蚶骂e砌Jextro-1e删lo-18ehe眦1子JNM．EC

8、A300MHz型核磁共振谱仪(CDCl3为溶剂，'rMS为内标)；BrukerVector22型红外光谱仪(KBr压片)；VGT0一SE型气相色谱-质谱联用仪(LC—MS)。所用试剂均为市售分析纯。1．2合成(1)3的合成冰盐浴冷却，在四口烧瓶中加入混酸[y(98％H2S04)：v(20％发烟H2S04)=3：I]150mL，搅拌下于一5℃一一10℃慢慢加入276．8g(400to．t001)(保持在0℃左右)，待其完全溶解后再缓慢升温至放出大量气泡，升温至25℃(没有气泡放出为止)。用冰盐浴冷