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1、第18卷第5期中国药物化学杂志Vol118No15p.3772008年10月总85期ChineseJournalofMedicinalChemistryOct12008Sum85文章编号:1005-0108(2008)05-0377-02氮杂胞苷的合成工艺研究郭刚,杨千姣,赵力挥,刘丹,赵临襄(沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016)摘要:以氰基胍和甲酸为原料,经成盐、环合反应得到52氮杂胞嘧啶,52氮杂胞嘧啶经硅烷化保护后,与乙酰1化的核糖成苷,再脱保护基得到氮杂胞苷。目标化合物的结构经H2NMR、MS谱数据确证,总收率为
2、2616%。该工艺路线优化了反应条件、简化了操作、提高了收率。关键词:工艺改进;化学合成;氮杂胞苷;氰基胍中图分类号:R914文献标志码:AImprovedsynthesisofazacytidineGUOGang,YANGQian2jiao,ZHAOLi2hui,LIUDan,ZHAOLin2xiang(SchoolofPharmaceuticalEngineering,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016,China)Abstract:Cyanoguanidineanda
3、cetylatedβ2D2ribosewereusedasstartingmaterialstogivetargetcompoundviasaltformation,cyclization,silylation,couplingreactionanddeprotection.Thetargetcompoundwaschar21acterizedbyH2NMR,MSspectraandthetotalyieldwas2616%.Thesyntheticconditionswereoptimizedandthetotalyieldwas
4、increased.Keywords:processimprovement;chemicalsynthesis;azacytidine;cyanoguanidine氮杂胞苷(azacytidine,1)的化学名为12(β2D21合成路线呋喃核糖基)242氨基21,3,52三嗪22(1H)2酮,是由美国SuperGen公司开发的DNA甲基转移酶抑制文献报道的方法是由硅烷化的52氮杂胞嘧剂。该药于2004年在美国首次上市,商品名为啶与保护的核糖成苷、再脱保护得到氮杂胞[1]Vidaza,临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合苷。其中52氮杂
5、胞嘧啶(5)的合成有3条路[2]征。其作用机制是氮杂胞苷经磷酸化后结合到线:1)脒基脲与原甲酸三乙酯在DMF中回流,DNA分子上,DNA甲基转移酶错误地识别氮杂该路线中使用了化学性质不稳定且无市售的脒基[3]胞苷,发生甲基化反应,形成共价结合产物,DNA脲为原料;2)氰基胍与甲酸、乙酸酐回流,该路甲基转移酶的活性被抑制并发生降解,引起肿瘤线使用了3种物料,反应收率为3416%;3)脒基[4-5]组织中DNA甲基化水平降低,高甲基化抑癌基脲与甲酸成盐,脱水环合,收率为6010%。因去甲基化,使基因恢复表达从而抑制肿瘤细胞。本工艺路线中
6、选用路线3的方法,以氰基胍(2)和氮杂胞苷是第一个开发成功的DNA甲基转移酶甲酸(3)为原料,两者直接成盐,加热脱水环合得抑制剂,也是第一个基于肿瘤表基因异常开发的到中间体5,收率为5613%,与文献相当;5与六新型抗肿瘤药物。甲基二硅氨烷(HMDS)反应生成化合物6,6和1,收稿日期:2008-04-10基金项目:国家自然科学基金海外青年学者合作研究基金项目(30328030)作者简介:郭刚(1976-),男(汉族),吉林省吉林市人,博士研究生;赵临襄(1964-),女(汉族),山西太原人,教授,博士生导师,主要从事药物化学研究工
7、作,Tel:(024)23986420,E2mail:linxiang.zhao@vip.sina.com.cn。378中国药物化学杂志第18卷2,3,52四2O2乙酰基2β2D2核糖(7)在路易斯酸四5212%,但改进的工艺路线成本较低,保护基更易氯化锡催化下,发生成苷反应,得化合物8,8在甲于脱除,并且能防止保护的氮杂胞苷的水解开[7]醇钠2甲醇溶液中脱保护得到化合物1,收率为环;用极性溶剂乙腈代替1,22二氯乙烷,既能[8]4810%。改进的工艺路线用化合物7代替文献防止化合物6与SnCl4形成络合物,同时又降[1]中使用的1
8、2溴22,3,52三2O2乙酰基2β2D2核糖低了溶剂的毒性。文献[9]报道采用三氟甲磺酸或文献[6]中使用的12乙酰基22,3,52三2O2苯甲三甲基硅酯为催化剂,但其价格昂贵,合成成本酰基2β2D2核糖,与文献[1]相比,减少了溴
