毒物的特殊毒性作用.ppt

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1、第七章毒物的特殊毒性作用主要内容第一节致突变作用第二节毒物的生殖发育毒性作用第三节化学致癌作用2第一节致突变作用突变是指可以通过复制而遗传的DNA结构的任何永久性改变，是一种遗传性状。突变的发生及其过程称为致突变作用。能够引起突变的物质称为致突变物或诱变物。携带突变的生物个体或种群或株系称为突变体。3致突变的类型致突变类型基因突变：染色体畸变：染色体分离异常：包括碱基对置换﹑移码突变﹑整码突变和片段改变包括断裂﹑断片﹑缺失和微小体﹑倒位﹑环状染色体和无着丝粒环﹑插入和复制﹑易位和辐射体包括整倍体和非整倍体4化学致突变作用的机理DNA的损伤非整倍体及整倍体的诱发改变或破坏碱基的化学

2、结构碱基类似物取代标准碱基平面大分子嵌入DNA链DNA链受损紫外线照射DNA链断裂DNA-蛋白质交联物形成5DNA损伤的修复（一）生物体对DNA的修复1直接修复：包括光修复和“适应性”反应2切除修复：碱基切除修复和核苷酸切除修复3错配修复：（二）DNA损伤修复与突变1复制后修复2应急修复6突变的不良后果1生殖细胞突变的不良后果2体细胞突变的不良后果7致突变物的检测方法及评价（一）试验配套和遗传学终点（二）核心标准试验组中各种试验方法1鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验2显性致死试验3微核试验8（三）其他可供选择的方法1染色体畸变分析2姐妹染色单体交换3小鼠淋巴瘤试验4程序外DN

3、A合成试验5果蝇伴性隐性致死试验6精子畸形试验9（四）新检测方法及其在遗传检测中的地位1现有检测方法的局限性2转基因动物致突变试验3基因扩增法（五）试验结果的评价10第二节毒物的生殖发育毒性作用生殖发育是哺乳动物衍繁种族的生理过程，其中包括生殖细胞（或称配子，即精子和卵细胞）发生、卵细胞受精、着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生、胎仔发育、分娩和哺乳过程。生殖发育也可称为繁殖过程。11生殖毒性生殖毒性指外来化合物对生殖过程的损害作用。外源化学物对雄性生殖系统的损害外源化学物对雌性生殖系统的损害对雄性生殖系统的直接影响对内分泌功能的影响对卵巢的直接影响对内分泌功能的影响12发育毒性发

4、育毒性是指在到达成年之前诱发的任何有害影响，包括在胚胎期和胎儿期诱发或显示的影响，以及出生后诱发或显示的影响，即对出生前的胚胎﹑胎儿以及出生后的幼子的结构和功能的影响。13发育毒性的表现胚胎死亡畸形生长迟缓功能缺陷14（一）致畸作用由于外来化合物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。15（二）致畸作用的机理1基因突变和染色体畸变2细胞毒作用3酶的抑制4对细胞膜损伤5非特异性发育毒性作用6母体及胚胎的正常功能受到干扰16（三）影响致畸作用的因素1致畸敏感性2种属差异性3染毒剂量17生殖发育毒性评价方法（一）三段生殖毒

5、性试验1一般生殖毒性试验2致畸试验3围产期毒性试验（二）繁殖试验（三）体外试验18第三节化学致癌作用化学致癌物及其分类：化学致癌物是指具有诱发肿瘤形成能力的化学物。目前发现的人类致癌物有74个，这些致癌物分属于传染性病原体，滥用物质，化学物以及尘土与纤维等。19化学致癌作用机理化学致癌可分为以下三个阶段1引发阶段引发作用是不可逆的，是累积性的。引发剂本身有致癌性，大多数是致癌物，其作用的靶主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。2促癌阶段促癌剂单独使用不具致癌性3催癌阶段20（一）遗传毒性致癌物的作用机理1遗传毒性致癌物与DNA相互作用——DNA加合物的形成及突变2DNA修复化学突变不是损

6、伤→突变这一简单模式，而是损伤→修复→突变模式形成的。3癌基因及肿瘤抑制基因原癌基因发生突变后能被激活成为癌基因，从而激活细胞周期以及刺激细胞分裂。肿瘤抑制基因编码一些能抑制细胞分裂增殖的蛋白。21（二）非遗传毒性致癌物的作用机理1细胞死亡及细胞增殖——有丝分裂增加与癌症发生：大量无控制的细胞增殖是致癌过程不可缺少的条件。2细胞分裂与凋亡紊乱所引起的癌症发生：干扰细胞分化的物质能引起细胞不受控制的生长。3细胞信号转导介导的癌症发生：细胞外的信号分子把不同的生长信号从细胞外传递到细胞核，首先是由位于细胞表面的受体感受其作用，出现级联式信号传递，进入胞浆，再传递至细胞核。22化学致癌

7、物的判别（一）短期致癌物筛选试验1遗传毒性检测方法2细胞转化试验23（二）动物体内致癌试验1短期致癌试验（1）小鼠肺肿瘤诱发试验（2）小鼠皮肤肿瘤试验（3）雌性大鼠乳腺癌诱发试验（4）大鼠肝异变灶诱变试验24（二）动物体内致癌试验短期致癌试验长期致癌试验小鼠肺肿瘤诱发试验小鼠皮肤肿瘤试验雌性大鼠乳腺癌诱发试验大鼠肝异变灶诱变试验252长期致癌试验长期致癌试验全称为哺乳动物长期致癌试验或哺乳动物终生试验，是目前公认的确证化学致癌物的标准和经典的体内试验。26致癌试验评价国际抗癌联盟