化学毒物的一般毒性作用(II)

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1、第6章一般毒性作用及评价11一般毒性：基础毒性，实验动物单次、多次或长期染毒所产生的总体毒性综合效应；特殊毒性：三致作用和生殖毒性。2化学毒物的一般毒性作用研究是毒理学工作中非常重要的内容。毒物的一般毒性作用观察是毒理学的经常性工作，对防治外源化学物所致急慢性中毒，对毒理学安全性评价和危险度评定，制订卫生标准以及管理毒理学的决策方面均具有十分重要的意义。3根据接触毒物的时间长短，一般毒性的实验方法分为：❖急性毒性❖短期重复剂量❖亚慢性毒性❖慢性毒性4第一节急性毒性试验5In1984,5,000people

2、diedand30,000werepermanentlydisabledduetoexposuretomethylisocyanate（异氰酸甲酯，MIC）fromanindustrialaccidentinIndiaManypeopledieeachyearfrominhalingcarbonmonoxide（CO）fromfaultyheaters6机体（实验动物或人）一次或24h内多次接触外源化学物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般行为和外观改变、大体形态变化以及死亡效应。一、急性毒性的概念急性毒

3、性（acutetoxicity）7实验动物接触化学物的方式或途径不同，“一次”的含义也有所不同经口和注射接触，“一次”是指在瞬间将受试化学物输入实验动物体内经呼吸道吸入与经皮肤接触，“一次”是指在一个特定的期间内实验动物持续地接触受试化学物的过程所以“一次”含有时间因素8❖化学物使实验动物发生中毒效应的快慢和剧烈的程度，可因所接触的化学物的质与量不同而异➢有的化学物在实验动物接触致死剂量的几分钟之内，就可发生中毒症状，甚至死亡➢而有的化学物则在几天后才显现中毒症状和死亡，即迟发死亡9急性毒性的概念需要注意

4、急性接触的次数：一次，24h多次中毒效应出现的时间不仅以接触毒物后毒性症状出现的时间，主要以接触毒物的时间，观察时间：7~14天强度：一次性大剂量，中毒症状明显，常发生死亡10二、急性毒性试验的目的求出致死剂量及其他急性毒性参数观察中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物的毒效应特征、靶器官、剂量－反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性为其他毒理试验提供接触剂量和选择观察指标的依据为毒理学机制研究提供线索11总体原则三、急性毒性试验方法的要点实验动物染毒途径染毒剂量观察周期观察指标的选择、计算方法和

5、评价12急性毒性反应与人近似易于饲养、操作方便繁殖力较强，数量较大价格较低，易于获得（一）实验动物的选择和要求主要原则13实验动物的物种和品系啮齿类（rodentspecies）非啮齿类（nonrodentspecies）小鼠：昆明种、NIH、ICR大鼠：Sprague-Dawley(SD)、Wistar犬或猴14实验动物的物种和品系首先选择哺乳动物，其中以大小鼠为最常用。急性皮肤毒性实验：成年大鼠、豚鼠或家兔，优先考虑白色家兔。急性吸入毒性实验和经口毒性实验：优先考虑大鼠。根据接触途径选择实验动物15大

6、鼠：180-240g小鼠：18-25g家兔：2-2.5kg实验动物的年龄和体重刚成年、健康、未曾交配和受孕的动物小动物根据体重同一次试验同一批实验动物体重变异范围不应超过平均体重的20%16实验动物的性别雌雄各半如雌、雄动物毒效应有明显差异，应分别并求出雌性和雄性动物的LD50值特殊的试验研究可仅作单一性别的急性毒性试验17实验动物分组与数量根据组数和每组数量来决定数量LD50，一般为4-6组大、小鼠每组10只，犬类6只严格遵循随机化的原则18实验动物的预检给药前检疫观察大、小鼠、兔、豚鼠1周，犬猴2~3

7、周适应新环境，减少环境和生理条件变化可能对试验结果的影响筛检健康状况不符合试验要求的动物19实验动物的给药前禁食处理经口途径染毒，实验动物胃肠道内食物存留量对化学毒物的毒性可产生较明显的干扰大、小鼠隔夜禁食，染毒2h后提供饲料经口多次染毒可不禁食20（二）受试物及处理受试物的接受、分样、保管、称量、配制以及在此过程中的严格的质量保证是急性毒性试验成功与否的重要环节。21（二）受试物及处理常用剂型：水溶液、混悬液、油溶液所用的溶剂和助溶剂应该是基本无毒的，与受试物不起反应水溶性受试物，蒸馏水、去离子水、生理

8、盐水，保持与体内渗透压一致水不溶性受试物，溶于或悬浮于适当的有机溶剂中受试物一般应临用前新配22（二）受试物及处理急性毒性试验受试物给予动物染毒的量有规定。常用实验动物和染毒途径的适宜容积（最大容积）分别为：大鼠灌胃1.0（3.0）ml/100g体重（BW）；小鼠灌胃0.1（0.4）ml/10g（BW）。23适宜容积染毒毒性较大的受试物给药量较小毒性较低的受试物常需较大量的染毒给药容积根据染毒途径和实验动物经口：20ml/kg