化学毒物的一般毒性作用

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1、毒性机制中毒有毒化学物与机体相交作用，导致机体的结构和功能产生不良改变机体本身的属性化学物暴露的程度与途径毒性机制研究的内容毒物进入机体的途径毒物与靶分子交互作用毒作用表现机体对损害作用的反应毒作用机制的复杂性有毒化学物质数量宠多损害的生物化学过程复杂中毒的表现多种多样可能导致毒性的机制各不相同与靶器官直接作用破坏微环境产生有害影响几个基本概念毒效应强度取决于终毒物在其作用位点的浓度和持续时间。几个基本概念终毒物指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构与（或）功能改变而表现出毒性的物质。几个基本概念暴露的母体：强酸强碱、重金属、CO

2、等CH3CH3N-NOCH3+（亲电子基团）直接毒性作用几个基本概念代谢活化（metabolicactivation）增毒（toxication）对硫磷对氧磷（高活性胆碱酯酶抑制剂）常见的增毒作用最为常见的增毒作用是使外源化学物（如氧和氧化氮）转变为：亲电物（electrophiles）自由基（freeradicals）亲核物（mucleophiles）还化还原性反应物（redox-activereductants）亲电物的形成亲电物是指含有一个缺电子原子（+）的分子，使它能通过与亲核物中的富电子原子（-）共享电子对而发生反应乙醇——乙醛黄曲霉素B1——B1-8，9-环氧化物苯并（a）

3、芘——BP-7，8-二醇-环氧化物对硫磷——对氧磷亲电物的形成亲电物是指含有一个缺电子原子（+）的分子，使它能通过与亲核物中的富电子原子（-）共享电子对而发生反应乙醇——乙醛黄曲霉素B1——B1-8，9-环氧化物苯并（a）芘——BP-7，8-二醇-环氧化物对硫磷——对氧磷Ag+、Cd2+、Hg2+，等自由基的形成独立游离存在的的带有不成对电子的分子、原子或离子。特点产生清除顺磁性化学性质十分活泼反应性极高，半减期极短氧化应激（oxidativestress），进而造成机体损伤自由基对机体损害作用机制脂质过氧化损伤细胞器和细胞膜结构破坏引起细胞毒性对DNA的影响（氧化和加合）LDL的氧化

4、修饰自由基对机体损害作用机制蛋白质氧化损伤引起蛋白质凝集、交联、降解、断裂，出现生理功能受损组织细胞毒性与坏死免疫反应致癌作用（非突变机理）主要毒性作用机制核酸的氧化损伤DNA断裂，缺失突变启动修复系统，如修复功能受损，引起突变活化癌基因细胞毒性改变蛋白质—DNA相互作用致突变作用形成活化的癌基因亲核物的形成较少见氰化物的形成苦杏仁经肠道细菌β-糖苷酶催化形成氰化物丙烯腈环氧化后与欲胱甘肽结合后形成氰化物硝普钠经巯基诱导降解后形成氰化物二卤甲烷经氧化脱卤产生的CO亚硒酸盐与谷胱甘肽的巯基反应形成的硒化氢氧化还原活性还原剂的形成亦较少见硝酸盐——亚硝酸盐——高铁血红蛋白Cr6+——Cr5

5、+VitC黄素酶化学毒物产生毒性的可能途径化学毒物吸收、分布、代谢、排汇与靶分子相互作用细胞功能失调、损伤细胞修复功能失调毒性（1）（2）（3）化学毒物产生毒性的可能途径最直接途径——毒物在机体的重要部位出现，不与靶分子作用较为复杂途径——毒物—机体—靶部位—靶分子—毒作用最为复杂的途径——毒物—机体—靶部位—靶分子—细胞功能结构/功能紊乱—启动分子、细胞或组织水平的修复机制—毒性作用发生主要毒性作用机制化学毒物与细胞大分子的共价结合与蛋白质共价结合：组织细胞毒性与坏死免疫反应致癌作用（非突变机理）与核酸分子共价结合：细胞毒性改变蛋白质—DNA相互作用致突变作用形成活化的癌基因。化学毒

6、物的一般毒性作用概述外源性化学物的毒性作用一般毒性作用致突变作用致癌作用发育毒性与致畸作用急性毒性作用蓄积毒性作用亚慢性和慢性毒性作用基因突变染色体突变非整倍体和多倍体概述靶器官毒性血液毒理学免疫毒理学生殖毒理学神经系统和行为毒理学呼吸毒理学肝脏毒理学肾脏毒理学心血管毒理学皮肤毒理学概述按接触毒物时间的长短，将产生的一般毒性作用分为：急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性相应地所观察和评价毒效应的试验即为急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验对外来化学物（新食品、药品、农药、化妆品等）一般毒性的观察是毒理学的经常生工作，对防治外源性化学物所致急慢性中毒、毒理学安全性评价和危险度评定、卫生标

7、准制定、管理毒理学的决策有重要意义。一般毒性作用§1急性毒性作用§2蓄积毒性§3亚慢性和慢性毒性作用§4局部毒性作用急性毒性作用Acutetoxicity指机体（实验动物或人）一次或24h内多次接触外源化学物后在短期内(最长到14天)所产生的毒性效应。包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。急性毒性作用急性接触次数：一次或24h多次“一次”：经口和经注射途径染毒是指瞬间给予实验动物染毒，经呼吸道与皮肤染毒时，则指在一段规定的时间内使持