基于Michae1反应的含氮双膦酸酯衍生物的合成.pdf

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1、AdissertationsubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterSynthesisofnitrogen-·containingbisphosphonaderivativesbasedontheMichaelreactionOrganicChemistryTheCollegeofChemistryandMolecularEngineeringApril2012原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本章不包含任何其他个人或集

2、体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：王富晕日期：2D／2年歹月L日j一1盈卞一叫。V一学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅：本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文

3、直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：王富季日期：2椤／2年多月2日摘要随着我国人口逐渐进入老龄化的时代，骨质疏松症已经成为中老年人多发性疾病，另外，肿瘤、以及各种病毒性疾病是造成人类死亡的主要疾病，这些看不见的杀手都给病人带来了巨大的痛苦，给家庭带来巨大的损失，都已成为全球性的健康问题，引起了科学家的广泛重视。双膦酸及其酯类化合物具有治疗骨质疏松、病毒性疾病以及各种肿瘤和由此引起的骨转移疾病的药效活性，另外还具有解热、抗炎镇痛的药物活性，是当今药物化学领域研究的热点之一。双膦酸及其酯类药物的构效关

4、系研究表明，侧链N原子的存在，尤其是氮杂环的存在，对于提高双膦酸及其酯类药物的生物活性具有显著的效果。Michael加成反应是一个有机人名反应，是合成侧链含氮双膦酸酯衍生物的有效方法之一。本论文根据药物分子设计的原理，以取代胺和亚乙烯基双膦酸酯为原料，利用Michael加成反应合成了不同的侧链含氮双膦酸酯衍生物，具体研究内容如下：首先在第一章对双膦酸及其酯类化合物的生物活性、合成方法等方面的研究进展进行了总结。在第二章中，以苯胺和亚乙烯基双膦酸酯的Michael加成反应为模板，探讨了反应溶剂、反应温度和反应时间对反应产率的影响，得到最佳反应条件：溶剂CHCl3

5、，温度65℃，时间6．0h时。在最佳反应条件下，以芳香伯胺为原料合成了12个双膦酸酯衍生物，分别通过ESI．MS、IR、NMR等方法对目标化合物进行了表征；并通过X．ray单晶衍射对1．1化合物进行了结构确认；还通过2DNMR对其化合物1-e进行了确认；通过电喷雾串联质谱饵SIMS／MS)对目标产物进行了裂解研究，总结出其裂解规律；还对同一底物中．SH和-NH2与亚乙烯基双膦酸四乙基酯Michael加成的选择性进行了探讨。在第三章和第四章中，将第二章得到的最佳反应条件应用到以芳香仲胺、酰胺为原料合成了8双膦酸酯衍生物；由于核苷类药物具有很好的抗病毒药物活性，临

6、床上已经用于治疗艾滋病等疾病，本论文进一步合成了6个核苷类双膦酸酯衍生物；其结构经过了IR，NMR的表征；通过电喷雾串联质谱(ESIMS／MS)对目标产物进行了裂解研究，总结出其裂解规律，由于原料喹喔啉(3．g)存在着结构互变异构，还通过2DNMR对其目标产物进行了结构确认。关键词：双膦酸酯，胺类，加成，核苷AbstractAsChinagraduallyenteringthestageofaging，osteoporosishasbecomemultiplediseasesamongelderlypatients．Inaddition，thetumorsas

7、wellasvariousviraldiseasesarethemaincauseofhumandeathinourcountry．Theseinvisiblekillershavebeenpaidwidespreadattentionsandhaveturnedintoaglobalproblemofhealth．Bisphosphonates(BPs)andtheiresterderivativeshavebeenwidelyusedclinicallyforthetreatmentofosteoporosis，Paget’Sinflammationand

8、variousdiseasescaus