QbD速释案例学习——3工艺开发.pdf

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1、QbD速释案例-3工艺开发大宋工艺开发核心-设备参数片剂三大工艺片剂相关设备工艺放大参数QbD-3工艺开发3.1片剂三大工艺片剂三大工艺工艺流程直粉压片干法制粒湿法制粒称量、混合干压制软材制粒干燥整粒总混压片拟定工艺选择IPEM《固体制剂研发》课件根据API性质拟定工艺直接压片：API适宜量10~20%，粒径大小100-150um？和堆密度0.4—0.6？；如果API小于2%，则通常微粉化；干法制粒：API适宜量5-30%；润滑剂用量较大，防止影响溶出。最后考虑湿法制粒（原因，工序复杂）。速释案例中的设备及拟定参数QbD-3工艺开发3.2片剂相

2、关设备及工艺参数混合带有搅拌功能的混合设备对于低剂量药物，增加混合均匀性。对于个别难溶性药物，即使粒径已经控制了，还可增加分散程度，往往可将溶出在强弩之末再提高约5%（不必混合后再过粉碎机，减少一步工序）。不利因素：搅拌速度可达3000-6000rpm，避免温度升高的不利影响。混合参数风险评估工艺参数风险评估依据混料机类型低不同类型具有不同混合机理。基于现有设备，选择V加料顺序低V型混合效率高于对称结构混合机，但对于微量组分不易过早加入，影响微量成分的分散均匀性。转速中对于流动性好的粉末，转数是关键，转速影响不明显，本机转速固定为20rpm。转

3、数高混合不足或过度混合将影响混合均匀性。增强杆低一般不是必须的，而且会干扰NIR检测混合均匀度，因此关闭。装料水平高装料水平影响混合动力学。放置时间，出中即使达到了足够的混合均匀度，也可能在放置、出料或料，转移转运过程中出现分层。温湿度低GMP车间控制在25度,40-60%混合的CPPsCPPs控制指标混合速度（设备固定转速20rpm)混合均匀度混合时间（5,10,15，以转数计）溶出度（润滑剂混合）搅拌器速度负荷容量（35%,55%,75%）干法制粒WP120PharmaDurchsatzleistung,8bis40kg/hkontinuierl

4、ichGranulatgrößevariabel21,3kN/cmMaximalePresskraftWalzenbreiteInstallierteelektr.ca.6kVALeistungca.800kg(komplett,Gewichtinkl.Steuerung)1.4571MetallischeWerkstoffe(produktberührend)Presswalzen1.4122Wellendichtringe,PTFEmitFDAproduktberührtZulassung国内与国外的差距：辊压强度，辊压冷却；真空脱气价格：相同产

5、量的设备，国外价格是国内4倍以上。双/单加料螺杆的比较细粉量双螺杆单螺杆真空15-20%20-25%无真空20-25%20-25%《药物制粒技术手册》真空脱气的影响对于密度低于0.35g/ml的物料，脱气可以提高产量，降低粉末泄露，不需要昂贵的粉末再循环装置。《药物制粒技术手册》不同设计对粉末的影响机器1：含有水平双螺杆和真空脱气机器2：带真空脱气的垂直加料螺旋系统《药物制粒技术手册》机器1与2的效果比较机器1真空脱气第一册即可将颗粒密度达到0.63g/ml，机器2在真空脱气下，需经两次压实，密度方可达到0.58g/ml。机器2：真空脱气与否，第一次

6、压实密度无差异。《药物制粒技术手册》辊压参数风险评估（1）工艺参数风险评估依据辊压前放置时间低由于API的粘结性及延长混合至500转时未观察到分层。设备型号低不同设备会影响薄片属性和粒度分布，固定设备型号WP120。脱气低脱气用于增加进料时流动性，生产中脱气一直被使用，是一个固定因素。进料螺杆转速中其是一变动参数，取决于辊压和辊隙。辊面设计低选择滚花辊而非光面辊可提供更大摩擦力。作为一个固定因素。辊压高直接影响薄片密度，及粒度分布、流动性、均匀性和可压性。辊速中为避免物料堆积，需根据螺杆转速调节辊速。辊速也可影响薄片密度。根据此设备性能及经验，固定8

7、rpm辊隙高与薄片密度成反比，进而影响粒度分布、流动性、均匀性和可压性。辊压参数风险评估（2）工艺参数风险评估依据整粒机类型低影响整粒后粒度分布。该工艺选择一体化整理机并将其视为固定因素。筛网类型低可影响粒度分布、流动性和均匀性。筛网的选择根据现有设备固定。整粒速度高影响后续颗粒分布，均匀度和流动性。刀片构造低刀片不同对物料施加的剪切力不同，影响粒度分布。该工艺刀片由设备设计所固定，所以风险低。筛网孔径高影响后续颗粒分布，均匀度和流动性。物料回收数量中漏粉或者过多细粉的回收可能影响均匀性。该工艺目标是无需回收物料。温湿度低GMP车间控制在25度,40

8、-60%辊压CPPs及质量指标高剪切湿法制粒主搅拌桨：通常径向速度5-15m/s。切碎器：转速大约是主搅拌桨