M4-QbD工艺开发概论2.pdf

《M4-QbD工艺开发概论2.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、质量源于设计理念在仿制药研发研发中的应用暨案例分析郑玉群2013年6月27日–29日模块4：QbD工艺设计，研发和认知干法制粒法工艺概论工艺流程图关键生产步骤和关键工艺参数QbD示例分析工艺分析技术（PAT）模块4课程目的理解干法制粒法的工艺流程和理论知识掌握工艺开发中的风险评估充分理解关键生产步骤，关键工艺参数和设计空间掌握药物工艺研究的QbD方法了解工艺分析技术（PAT）药物质量源于设计说明书QTPP产品设计与认知工艺设计与认知控制策略不断改进目标设计&认知改进工艺设计和认知的目的使产品能够符合产品说明书的申明，也即患者的

2、需要使产品在其整个生命周期具有与RLD类似的效果开发出优质产品，使之在整个产品生命周期符合QTPP的要求使生产工艺可行，可靠，可控工艺认知的步骤确定所有可能的原辅料性质和工艺参数使用风险评估的手段和科学知识鉴定潜在的高风险因素确定高风险材料和工艺参数的水平和范围设计和进行实验，合理使用DoE分析实验结果建立控制策略2.药品生产工艺的初始风险评估表32.仿制药Acetriptan片-20mg生产工艺的初始风险评估工艺步骤药品关键质量属干法辊压制性粒前*混合辊压整粒总混与润滑压片和润滑含量中低中低中含量均匀度高高高低高溶出度中高中高高降

3、解产物低低低低低4.3总混与润滑步骤工艺研究整体生产工艺初始风险评估确定了总混与润滑步骤对片剂溶出度影响的风险高。产品溶出度为关键质量属性CQA。可能影响CQA的原辅料性质和工艺变量已被确定，本步骤将对其相关的风险进行评估并进行实验研究。终混与润滑工艺变量的初始风险评估中间材料Output•原辅料性质•溶出度•混合工艺•混合均匀度•片子硬度实验因素（Input）•崩解度产品CQAs终混与润滑工艺变量的初始风险评估工艺步骤：总混和润滑产出物料的关键质量属性：片剂溶出度风险评变量依据与初始策略估输入物料属性干法辊压制粒工艺开发期间得到的

4、颗粒均匀，%RSD<3%。因此，颗粒均匀度低颗粒均匀度对片剂溶出度影响很小。风险低。筛分颗粒含干法辊压制粒研究中筛分颗粒含量在98.2%–101.2%之间。这样小的低量差异对片剂溶出几无影响。风险低。薄片相对密度在0.68–0.81g/cc之间，颗粒流动性良好（ffc>6），应颗粒流动性低不会影响片剂溶出。风险低。处方中用使用5%交联羧甲基纤维素钠（CCS），可实现片剂的快速颗粒粒度分低崩解。在干法辊压制粒研究期间所观察到的颗粒粒度分布差异对溶布出无影响。因此，风险低。颗粒松密度一直维持在0.62–0.69g/cc之间。这样小的差异对片剂

5、溶颗粒松密度低出几无影响。风险低。硬脂酸镁比比表面积增加，硬脂酸镁的润滑作用增加。过度润滑可能导致崩解高表面积和溶出延迟。风险高。终混与润滑工艺变量的初始风险评估润滑工艺变量由于不同的工作原理，不同型号混料机可对混合效能产生影响。根据现有设备，选择V型混料机。风险低。混料机型号低然而，如果在工艺放大或商业生产时混料机的型号改变，需重新进行风险评估。颗粒和滑石粉先混合，接着是硬脂酸镁。习惯上最后加入硬脂加料顺序低酸镁以润滑其它颗粒。加料顺序是固定的，对溶出的影响很低。风险低。转速通常受设备限制。不同尺寸的混料机有不同的转速。一般转速(rpm

6、)中一个16夸脱混料机的转速固定于20rpm。转速影响片剂溶出的风险为中度。过度润滑可能使崩解和溶出延迟。作为像acetriptan这样的BCS转数高II级化合物,风险高。增强杆（开/关如果把增强器打开，有可能造成颗粒磨损。为了避免产生细料，低）在总混与润滑时，增强杆设定在关闭位置。风险低。混料机装料水平可能影响混合动力学。混料机装料水平在该工混料机装料水中艺开发研究中是固定的，但在工艺放大时可能改变，风险为中平度。终混与润滑工艺变量的初始风险评估工艺步骤：总混和润滑产出物料的关键质量属性：片剂溶出度变量风险评估依据与初始策略放置时间低混

7、料机出料低这三个工艺变量与溶出度无关。风险低。贮料桶到进料斗的低转移如不予以控制，厂房温度和相对湿度的波动可影响关键环境（温度和相对质量属性。cGMP生产厂房中日常环境温度和相对湿度低湿度）通常分别设定为25℃±5%和40%–60%相对湿度，在生产过程中将进行监测。风险低。终混与润滑工艺变量的初始风险评估1.硬脂酸镁表面积2.混合转数采用中试规模的150L混料机，原料药批号#2，批量为25kg的混料。该混料进行干法辊压制粒，得到相对密度为0.75的薄片薄片整粒后，均分为5小批，每小批5kg。终混与润滑工艺实验设计因素：工艺变量因变量

8、A：B：Y1：Y4：Y2：Y3：硬脂酸镁转数（润混合均30分钟溶批号硬度崩解时间比表面积滑时间）匀度出度(%(kP)(min)(%)(m2/g)--RSD)485.860（3min)100（5