基于QbD的DOE药学应用-全因子案例.pdf

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1、质量源于设计（QbD）IR案例分析之处方开发世纪糊涂虫QbD与ANDA申报资料-产品开发案例2013/8/30康美药物研究院-化学药品部21QbD参比制剂剖析2013/8/30康美药物研究院-化学药品部3分析RLD2013/8/30康美药物研究院-化学药品部4分析RLD2013/8/30康美药物研究院-化学药品部5分析RLD2013/8/30康美药物研究院-化学药品部6分析RLD2013/8/30康美药物研究院-化学药品部7分析RLD2013/8/30康美药物研究院-化学药品部82起草QTPP2013/8/30康美药物研究院

2、-化学药品部9起草QTPP第2步列出产品确定CQAs研究开发质量性质第1步第3步2013/8/30康美药物研究院-化学药品部10QTPP2013/8/30康美药物研究院-化学药品部11QTPP案例2013/8/30康美药物研究院-化学药品部12QTPP案例2013/8/30康美药物研究院-化学药品部13QTPP案例2013/8/30康美药物研究院-化学药品部143分析确定CQAs2013/8/30康美药物研究院-化学药品部15关键质量属性（CQAs）第2步列出产品确定CQAs研究开发质量性质第1步第3步2013/8/30康美

3、药物研究院-化学药品部16分析确定CQAs2013/8/30康美药物研究院-化学药品部17分析确定CQAs确定质量属性Noorlowpotential是否对产品安不是CQAs全、有效性是关键的？是否受处方、CQAs工艺影响不作为风险吗？评估的CQAs是进行风险评估的CQAs2013/8/30康美药物研究院-化学药品部18分析确定CQAs2013/8/30康美药物研究院-化学药品部19分析确定CQAs2013/8/30康美药物研究院-化学药品部20分析确定CQAs2013/8/30康美药物研究院-化学药品部214研发-原辅料，

4、生产工艺如何影响CQAs？2013/8/30康美药物研究院-化学药品部22研究开发第2步列出产品确定CQAs研究开发质量性质第1步第3步2013/8/30康美药物研究院-化学药品部23QbD之处方开发案例2013/8/3024QbD之处方开发案例2013/8/3025QbD之处方开发案例2013/8/3026QbD之处方开发案例干法制粒2013/8/3027QbD之处方开发案例2013/8/3028QbD之处方开发案例首先，得确定试验研究的响应，本试验确定响应见上表（Y1-Y12）。其次，全因子设计的计划中，最关键的是选定因

5、子及确定它们的水平。水平选定过低或过高均不能满足设计要求。在确定的3个因子较好的范围内，要判断哪些变量的主效应是显著的，哪些交互效应是显著的，什么条件下可以满足我们的要求。设定3个因子及其试验水平如下：A：原料药PSD(d90,μm)，低水平：10，高水平：30B：崩解剂(%)，低水平：1，高水平：5C：MCC/乳糖组合中MCC量(%)，低水平：33.3，高水平：66.72013/8/30康美药物研究院-化学药品部29QbD之处方开发案例处方开发集中于初始风险评估中确定的高风险处方变量的评估。第一个处方研究评估了原料药粒度分

6、布，MCC/乳糖比和崩解剂浓度对制剂CQAs的影响。第二个处方研究以理解处方中外加硬脂酸镁和滑石粉浓度对产品质量和生产性的影响。在实验室规模(1.0kg,5000单位)下进行了处方开发研究。处方开发研究#1的目的是选择MCC/乳糖比和崩解剂浓度并理解这些变量是否与原料药粒度分布存在相互作用。该研究也试图建立拟定处方的耐用性。3中心点的23全因子实验设计(DOE)用于研究这3个处方因素对表21（下表）所列响应变量的影响。2013/8/30康美药物研究院-化学药品部30QbD之处方开发案例2013/8/3031Minitab操作

7、与实践步骤1：全因子设计的计划（创建）选择[统计]=>[DOE]=>[因子]=>[创建因子设计]，单击打开创建因子设计对话框。选择两水平因子（默认生成元），在因子数中选择3。2013/8/3032Minitab操作与实践单击“设计”选项，弹出“设计”选项对话框。选择“全因子”试验次数为8的那行，并在“每个区组的中心点数”中选择3，其他项保持默认（本例中没有分区组，各试验点皆不需要完全复制）。单击确定。单击“因子”选项打开，分别填写3个因子的名称及相应的低水平和高水平的设置。单击确定。2013/8/3033Minitab操作与

8、实践“选项”选项可以使用折叠设计（这是一种减少混杂的方法）、指定部分（用于设计生成）、使设计随机化以及在工作表中存储设计等。本试验，在图1-1中选项对话框内，取消选项随机化运行顺序（方便教学重现，实际工作中应钩选此项）。2013/8/3034Minitab操作与实践“结果”选项用于控制会话