盐酸普拉克索的合成工艺改进.pdf

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1、２０１７年第２５卷合成化学Ｖｏｌ．２５，２０１７第３期，２６１～２６４ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＮｏ．３，２６１～２６４·制药技术·盐酸普拉克索的合成工艺改进倡黄斌，李景，何作瑜，谢银彩，王诗红（遵义医学院第五附属（珠海）医院，广东珠海５１９１００）摘要：以（S）-２，６-二氨基-４，５，６，７-四氢苯并噻唑（3）为原料，经缩合、还原反应制得普拉克索（2）；2与盐酸成盐１１３后制得盐酸普拉克索一水合物（1），其结构经ＨＮＭＲ，ＣＮＭＲ，ＩＲ和ＭＳ（ＥＳＩ）确证。研究了溶剂、反应温

2、度、投料比γ［n（3）∶n（正丙醛）］、析晶终止温度和精制降温速度对1收率的影响。结果表明：在最佳反应条件（无水甲醇为溶剂，γ＝１．０∶１．８，于－１５～－２０℃反应，析晶终止温度为－５～－１０℃）下，最高收率可达６１．５％。关键词：（S）-２，６-二氨基-４，５，６，７-四氢苯并噻唑；盐酸普拉克索；抗帕金森氏病药；药物合成；工艺改进中图分类号：Ｏ６２６．２５；Ｒ９１４．５文献标志码：ＡDOI：１０．１５９５２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｓｃ．１００５-１５１１．２０１７．０３．１６１７４ProcessImprovementon

3、theSynthesisofPramipexoleHydrochloride１倡ＨＵＡＮＧＢｉｎ，ＬＩＪｉｎｇ，ＨＥＺｕｏ-ｙｕ，ＸＩＥＹｉｎ-ｃａｉ，ＷＡＮＧＳｈｉ-ｈｏｎｇ（ＴｈｅＦｉｆｔｈＡｆｆｉｌｉａｔｅｄ（Ｚｈｕｈａｉ）Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＺｕｎｙｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｚｈｕｈａｉ５１９１００，Ｃｈｉｎａ）Abstract：Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ（2）ｗａｓｐｒａｐａｒｅｄｆｒｏｍ（S）-２，６-ｄｉａｍｉｎｏ-４，５，６，７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ（3）ｂｙｃｏｎｄｅｎｓａｔ

4、ｉｏｎａｎｄｒｅｄｕｃｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（1）ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍ2viaｓａｌ-１１３ｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｄｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ．ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗａｓｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙＨＮＭＲ，ＣＮＭＲ，ＩＲａｎｄＭＳ（ＥＳＩ）．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｌｖｅｎｔ，ｒｅａｃｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ｔｈｅｒａｗｒａｔｉｏγ［n（3）∶n（n-ｐｒｏｐｉｏｎａｌｄｅ-ｈｙｄｅ）］ａｎｄｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎａｌ

5、ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｏｆｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｃｏｏｌｉｎｇｓｐｅｅｄｏｆｒｅｆｉｎｉｎｇｏｎｔｈｅｙｉｅｌｄｏｆ1ｗｅｒｅｉｎｖｉｓｔｉｇａｔｅｄ．Ｔｈｅｙｉｅｌｄｗａｓｕｐｔｏ６１．５％ｕｎｄｅｒｔｈｅｏｐｔｉｍｉｚｅｄｃｏｎｄｉｔｏｎｓ（ａｎｈｙｄｒｏｕｓｍｅｔｈａｎｏｌａｓｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｌｖｅｎｔ，γ＝１．０∶１．８，ｒｅａｃｔｉｏｎａｔ－１５～－２０℃，ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎａｌｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｏｆｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎｗａｓ－５～－１０℃）．Keywords：（S）-２，６

6、-ｄｉａｍｉｎｏ-４，５，６，７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌ；ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ａｎｔｉ-Ｐａｒ-ｋｉｎｓｏｎ′ｓｄｉｓｅａｓｅｄｒｕｇ；ｄｒｕｇｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｐｒｏｃｅｓｓｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ帕金森病（ＰＤ）又称震颤麻痹、巴金森氏症或司开发，于１９９７年５月１０日经ＦＤＡ批准上市。柏金逊症，主要由于黑质致密区多巴胺能神经元其作用靶点是多巴胺系统的Ｄ２和Ｄ３受体亚型，同变性导致黑质-纹状体通路多巴胺神经递质明显时具备非麦角类抗帕金森药物的共同特点，副作减少而发病

7、，是老年人中第三位最常见的神经变用比较少，对多巴胺神经有较好的保护作用，是治性疾病。帕金森病的治疗采取综合疗法，包括药疗早期的最佳选择，也可用于晚期的联合用药。物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等，其中药普拉克索（2）联合左旋多巴胺用药对疗效减退、［１］物治疗是首选且主要的治疗手段。开关现象、异动症的治疗优于卡比多巴联合左旋盐酸普拉克索由德国ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ公多巴。收稿日期：２０１６-０７-０８；修订日期：２０１６-１２-２８基金项目：贵州省科学技术基金资助项目（黔科合ＬＨ字［２０１４］７５６０号

8、）作者简介：黄斌（１９８７－），女，汉族，湖南娄底人，硕士，主要从事临床药学研究。Ｅ-ｍａｉｌ：ａｂｉｎｇ３１２＠１６３．ｃｏｍ—２６２—合成化学Ｖｏｌ．２５，２０１７Scheme1文献报道的合成２的方法较多，但大都存在所用试剂均为分析纯或化学纯。［２－４］一定的弊端。文献以４-氨基环己醇为原料，１．２合成用邻苯二甲