分子对接研究β-受体阻滞剂及其类似物毛细管电泳手性识别机理.pdf

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1、第39卷分析化学(FENXIHUAXUE)研究简报第3期2011年3月ChineseJournalofAnalyticalChemistry414～418DOI：10．3724／SP．J．1096．2011．00414分子对接研究受体阻滞剂及其类似物毛细管电泳手性识别机理夏冬辉尚永辉李华(西北大学分析科学研究所，西安710069)摘要利用分子对接软件AutoDock程序计算了羟丙基一环糊精与受体阻滞剂心得安及5种类似物相互作用的结合自由能。结果表明：结合自由能的大小与迁移时间长短的顺序一致；结合自由能差异值的绝对值的大小与手

2、性选择性因子、分离度大小顺序一致，正确反映了羟丙基环糊精对受体阻滞剂心得安及5种类似物对映体的／US识别顺序和R／S峰顺序。关键词分子对接；毛细管电泳；手性识别1引言毛细管电泳(CE)已被成功应用于在手性分离领域，且已成为重要的手性分离分析手段。随着CE手性分离分析技术的发展，大量手性化合物得到拆分，关于手性拆分机理的研究也逐渐深入。环糊精及其衍生物因其自身的手性及空腔包结作用，是毛细管电泳手性分离中首选的手性添加剂】，研究环糊精手性识别机理对发展手性对映体分离技术具有重要意义】。手性对映体由于立体构型的不同，与环糊精的包合

3、作用力也有差异，导致电泳迁移率不同而实现分离】。环糊精及其衍生物与对映体的包结过程中的相互作用力及自由能的变化，可以解释毛细管电泳手性分离机理。但手性选择剂与对映体之间相互作用是十分复杂的过程，其微观机制难以用常规实验技术进行测量和表征。随着计算机模拟技术的发展，分子模拟技术被应用于毛细管电泳手性分离机理的研究]，从分子水平上研究分子间的弱相互作用和包结过程及其结合自由能]，证实实验中的结果，进而解释手性识别机理，指导手性分离工作。分子对接是计算两个或多个分子之间相互作用能量的分子模拟技术，指两个或多个分子之问通过几何匹配和

4、能量匹配而相互识别的过程。分子对接计算不仅考虑能量的匹配，同时还考虑空间形状的匹配，分子相互作用的形式及强度由分子间的相互作用能AG决定㈣。环糊精与手性对映体相互作用结合能的差异值是毛细管电泳手性拆分的内在因素，利用分子对接技术可以计算环糊精与手性对映体之间的相互作用结合能，可以从微观水平解释毛细管电泳手性识别机理。常用的分子对接程序有AutoDock，Dock等¨。qHHol{HoclIOH受体阻滞剂在结构上为邻羟基胺类化合物，具人No＼／丫／有一个以上的手性中心，已有多种受体阻滞剂对映体利用毛细管电泳获得良好的分离。本研

5、究图受体阻滞剂心得安a，3-X寸R基一苎斗异利用程序计算受体阻滞得安及5种zxrrm氧／=~基苯氧基。卜异丙胺基AutoDock类似物(结构见图1)与羟丙基一环糊精(HP—fl-CD)Fig．1structure。frecept。rb1。ckerpropranolol(a)，的相互作用结合自由能，并对手性对映体手性识别3-pRphen。xy1is。propylanmnio2propano1(b)and及拆分机理进行了探讨。3omethoxyphenoxy斗isopropylanmnio一2一propanol(c)2理论部分，

6、cH”，Ic2．1AutoDock程序采用AutoDock程序最新版本Version4．02。AutoDock['是一个半柔性配体整体分子自动对接程2010-04-17收稿；2010-08-08接受本文系国家自然科学基金(Nos．20675063，20975081)和高校博土点专项科研基金(No．20060697009)资助项目Email：huali@nwu．edu．cn第3期夏冬辉等：分子对接研究受体阻滞剂及其类似物毛细管电泳手性识别机理415序，允许小分子构像发生变化。AutoDock采用模拟退火和遗传算法来寻找受体和配

7、体的最佳结合位置，用半经验的自由能计算方法评价受体和配体之间的匹配情况。文献[10，11，14～18]对AutoDock程序的基本内容进行了简要介绍。2．1．1评价函数在AutoDock中，配体和受体之问的相互作用能力采用能量匹配来评价。自3．0版本以后，AutoDock采用半经验的自由能计算方法来评价配体和受体之间的能量匹配。计算采用下面的函数形式，相互作用能来自5个部分的贡献：△G===AGvd+AGhb。d+AGel。。十△Gc。rn十AGto，+△Gs。l(1)其中，前4项分别是范德华力、氢键相互作用力、静电作用力、

8、背离实际键长和键角的偏差，△G为内部转动、全局转动和平动的限制，△G。为疏水作用能。2．1．2格点对接为加快计算速度，AutoDock采用格点对接的方法，其格点上保存的是探针原子与受体之间的相互作用能，计算采用Autodock提供的Autogrid程序。2．1．3优化方法AutoDock4