高亲和力αvβ3和VEGF受体融合肽靶向脑胶质瘤的正电子分子成像探针的构建.pdf

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1、题名页高亲和力Qv133和VEGF双受体融合肽靶向脑胶质瘤的正电子分子成像探针的构建ConstructionofPositronMolecularImagingProbeWithHighA仟intlyto0【v133andVEGFdoublereceptor流动站(一级学科)名称丝』鲞专业(--级学科)名称研究工作起始时间垄Q!Q生!!旦研究工作期满时间垄Q!垄生!!且厦门大学2012年12月2厦门大学博士后研究工作报告著作权使用声明本人完全了解厦门大学有关保留、使用博士后研究工作报告的规定。厦门大

2、学有权保留并向国家主管部门或其指定机构送交该报告的纸质版和电子版，有权将该报告用于非赢利目的的少量复制并允许该报告进入学校图书馆被查阅，有权将该报告的内容编入有关数据库进行检索，有权将博士后研究工作报告的标题和摘要汇编出版。保密的博士后研究工作报告在解密后适用本规定。本研究报告属于：1、保密()，2、不保密(√)作者签名：弓丢飞日期：沙忙年肛月岁／Et翩签铭纬囊腓矿年，明；／日摘要一些特定的受体在肿瘤和其他的病变组织的异常表达和作用使得它们最有可能成为分子影像的靶点。PET和SPECT核素可以标记目

3、标受体的高亲和力特异性配体用以对这些受体显像。从图像获得的信息可以加深对研究对象的了解，从而为诊断和治疗服务。整合素与其受体的相互作用是肿瘤信号传导的有效途径。在已知的整合素中，a，p3与其受体由于在促进肿瘤的转移、细胞分化中发挥的作用而引人关注。整合素a。p3在多种肿瘤及新生血管上都有较高表达。临床前及临床研究表明整合素0【。p3的表达水平可作为肿瘤的标志物。这意味着整合素Ot。p3可作为对肿瘤原发灶和转移灶进行显像的重要靶点，从而提供重要的预后信息，或者用于疗效监测。因此，有必要对体内的整合素‰

4、D3受体表达水平进行适时无损地定量研究。VEGF是目前最有效的、直接作用的血管生成蛋白(angiogenicprotein)，是一种可扩散的内皮细胞特异性有丝分裂素和血管生长因子。李凌等发现，恶性肿瘤细胞高水平表达VEGF，并且还发现肿瘤细胞也高表达VEGFR家族中的Flk．1，提示肿瘤局部存在VEGF自分泌与旁分泌通路。VEGF的表达与一些实体瘤的微血管密度具有相关性，并且组织中VEGF的浓度与某些实体瘤的预后有关。VEGF和VEGFR因其在肿瘤血管生成中的重要作用，而成为抗肿瘤生物治疗的一个重要

5、靶点。本研究中，我们使用18F标记含可与整合素Ⅸ。133和VEGF受体分别进行特异性结合的氨基酸序列的小肽，然后用MicroPET显像来探讨其作为整合素ave3和VEGF双受体显像探针的可行性。首先，我们设计出一种新的融合肽——RGD．A7R，通过受体结合力的比较，高亲和力Q。133和VEGF双受体融合肽靶向脑胶质瘤的正电子分子成像探针的构建该类似物显示出较单肽更大的潜力。其次，既然RGD．A7R结构中Lys存在一个游离的￡．NH2，那么选用酰基化方法进行18F标记明显是一个较好的选择。本研究采用G

6、E合成模块FXFN成功地制备出了[18F]SFB：：i!E60min(包括固相萃取分离纯化的时间)内得到43士3．9％(n=5)的放化产率，[18F]SFB的放化纯度大于98％。然后，我们以[18F】SFB作为标记中间体，得到了18F标记融合肽——[18F]FB．RGD．A7R，其放化产率为8．3+3．1％，放化纯度大于95％，比活度为200GBq／lxmol。得到此18F标记融合肽后，我们在U87MG脑胶质瘤荷瘤小鼠体内进行了生物分布实验。[18F]FB．RGD．A7R在非靶组织未现明显驻留／吸收

7、，在肿瘤部位显现特现明显驻留／吸收，在肿瘤部位显现特异性吸收，注射后60min，可得较高的放射性摄取比(肿瘤对肌肉：对肌肉：T／M=2．35；T／M=2．35；肿瘤对血液：T／B=一———————————————————————————-’1．52)。此结果与micro．PET实验的结果(T／M=2．03)符合性较好。并且，通过阻断与未阻断实验，体内分布、整体放射自显影以及micro．PET中均发现存在明显的区别。由此可以推知，该示踪剂是受体特异性的。然而，当前它可能还不适合作为PET显像剂，因为它

8、会在肾脏产生高放射性浓集，从而产生较高的腹部本底，影响显像的分辨效果。但不容置疑的是，高的受体特异性使得[18F]FB．RGD．A7R仍然拥有作为其他整合素受体和VEGF表达肿瘤及相关疾病诊断应用的潜力。关键词：RGD．A7R，整合素，VEGF，PETAbstractTheaberrantexpressionandfunctionofcertainreceptorsintumorsandotherdiseasedtissuesmakethempreferabletar