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《慢性丙型肝炎抗病毒治疗研究进展.doc》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、目前临床上经典的抗HCV方案为：①标准二联疗法：PEG-IFN-a+利巴韦林（RBV）,用于所有基因型患者；②标准三联疗法：PEG-IFN-O+RBV+特拉匹韦（telaprevir,TVR）或博赛匹韦（boceprevir,BOC）,仅用于基因1烈患者。评价抗HCV治疗效果最虫要的指标是SVR24,即停药后24周血清HCVRNA仍维持检测不到（＜50IU/mL），获得SVR24一般被认为治愈。根据2011年EASL公布的结果，二联疗法48周治疗对基因1型HCV感染者的SVR24为40%~54%,对基因2、3型为65%~82%：三联
2、疗法将基因1型HCV感染者SVR24提高到67%~75%,但对一联疗法治疗未能清除病毒的无效应答（nullresponder）者SVR只冇30%~40%。这两种标准治疗方案受IL28B（rs12979860）多态性影响，C/C型应答率显著高于非C/C型。我国日前仅能应用标准二联疗法，虽然我国患者IL28BC/C型比例高于欧美患者，应答率相对较髙，但仍有约30%的1型HCV感染患者应答不佳或治疗后复发。总Z,现行标准二联和三联疗法对1型HCV感染且IL28B非C/C型的患者、无应答患者的疗效欠佳（被称为难治性丙型肝炎），同时副作用多，
3、貝不适于晚期肝硕化患者。近年来抗HCV药物研发取得较快发展，以直接抗病壽药物（DAA）的研发最为活跃，在此基础上也产生了新的治疗策略，在2012年AASLD年会上，报道了相关研究成果。DAA抗HCV的临床研究现状DAA的主要作用靶位是HCV的NS3（蛋白酶抑制剂）、NS5A（NS5A抑制剂）和NS5B（聚合酶抑制剂），分别抑制病毒大蛋门的生理裂解、病毒复制复合体形成以及病毒复制。H前美国FDA批准的DAA治疗丙型肝炎临床I期试验有44种，包括蛋白酶抑制剂1种、NS5A抑制剂6种和聚合酶抑制剂6利另有4种病毒进入抑制剂;II期有49种
4、,包括蛋白酶抑制剂8种、聚合酶抑制剂10种，另有1种p7抑制剂;IH期有5种,分别是蛋门酶抑制剂BI201335.TMC435（simeprevir）和TVR（Illb期试验），NS5A抑制剂BMS・790052（daclatasvir）,聚合酶抑制剂GS-7977（sofosbuvir）。先期研发成熟的DAA主要是蛋口酶抑制剂，以后是聚合酶和NS5A抑制剂，在提高疗效和降低別作用方面取得明显进展。各类DAA的特点见表仁各类（型）DAA的耐药谱特点不同，因此联合应用2种或2种以上针对不同靶位的DAA可相互抑制他种药物的耐药病毒株生氏
5、，仃效阻止病毒耐药。目前注册的DAA联合治疗丙型肝炎的III期临床试验冇1项、II期有16项。（ChungRT.HepatitisDebrief.AASLD2012）JK性M白腐抑制剤核昔类聚合Bl抑制剂非核昔类聚合畴抑1M剂NS5A抑制笊抑制病希效力较离，受HCV较高，不受HCV差异较大，SHCV差异较大，受HCV基因型影咆基因型影响基因型影响基因型影晌耐药基因屏璋低，1a<1b高，1a=1b很低，低，1a<1b药物相互作用高低差异较大低~中主更需副作用皮疹、贫血、萸疸线粒体损書差异较大差异较大药代动力特点QO~TIDQDQD-T
6、IDQD提高治疗丙型肝炎疗效和（或）安全性的6种策略（1）对标准疗法进行优化1项对687例患者的多中心研究表明，减少RBV用量至200-400mg/d组与标准用fl600-1400mg/d（按15mg/kg）组相比,SVR24无显著差别,但可显著降低血红蛋白症的发生率。（PoordadF,etal.AASLD2012,Abstract154）(2)换用1种新DAA的三联疗法即在PEG-IFN-a+RBV标准二联疗法的基础上，用1种新的DAA替代现用的TVR或BOCo1项多中心随机对照研究表明，用GS-7977联用PEG-IFN-a+
7、RBV治疗12周和24周的SVR24分别达到了90%和92%,治疗患者以基因1型HCV感染者和IL28B非C/C型为主，疗效较现行标准三联疗法冇一-定提高，疗程缩短，女全性良好。(HassaneinT,etal.AASLD2012,Abstract230)(3)联用2种DAA的四联疗法即在PEG-IFN-a+RBV标准二联疗法的基础上,加上2种针对不同靶位的DAAo例如加NS5A抑制剂daclatasvir和蛋I勺酶抑制剂asunaprevir,治疗24周，对标准治疗无效患者的SVR达到90%~95%,不良反应有头痛、腹泻、乏力、烦
8、燥等。(LokAS,etal.AASLD2012,Abstract79)(4)无干扰素的DAA联合疗法将2-3种针对不同靶位的DAA分子联合应用，不用干扰索，甚至不用RBV,是丙型肝炎治疗的发展方向。已冇多项临床试验研究表明，无干扰素
