[精品]toll样受体与肺癌相关性的研究进展.doc

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1、Toll样受体与肺癌相关性的研究进展罗琼(岳阳市第二人民医院湖南省410400)【摘要】人类Toll样受体(Toll-likereceptor,TLR)是最初在果蝇中发现的一种属于I型跨膜蛋白的受体，因其胞外段与一种果蝇蛋白Toll同源而得名。属于天然免疫系统的重要分了，可通过识别并结合病原相关分^了模式Cpathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP)，可启动激活信号转导途径，并诱导某些免疫效应分了(包括炎性细胞因子)的表达与释放，并最终激活获得性免疫系统。近年来的众多研究表明，除了抵抗外来病原生

2、物入侵外，TLR作为跨膜受体也被认为与肺癌有着密切的联系。对TLR的研究使我们进一步了解肺癌的发病机制，以寻找更好的抗肿瘤的治疗方法，为肺癌的防治开辟广阔的前景。木文主要对TLR的结构、生物学特征及与肺癌的联系作一简要综述。【关键词】Toll样受体；脂多糖；病原相关分了模式；肺癌Toll样受体是最初在果蝇中发现的一种属于I型跨膜蛋白的受体，是一种可刺激细胞产生抗菌蛋白、在进化上高度保守的细胞表面蛋白质，因其胞外段与一种果蝇蛋白Toll同源而得名。迄今，在人类已经发现了11种TLR,分别命名为TLRl-lkTLR可表达于多种免疫细胞，其

3、屮主要表达于树突状细胞等抗原呈递细胞，也分布于淋巴细胞、B然杀伤细胞等，是天然免疫和适应性免疫的重要分了，也是连接天然免疫及获得性免疫系统的重要桥梁［11.有研究表明，rtiToll样受体诱导的信号通路可能在肿瘤形成过程屮起着重要作用，TLR表达的上调可能与胃癌、肠癌等发生、发展有看密切关系［2］。近年来,TLR作为跨膜受体在肺癌研究领域屮还很少。1・TLR的结构：Toll样受体是I型跨膜蛋白，进化上高度保守，可分为胞膜外区，胞浆区和跨膜区三部分。Toll样受体的胞浆区是决定信号转导的主要区域，其与IL1R家族成员胞浆区高度同源，该区

4、域称为TOIIIL1受体结构域(TolllLIreceptordomain,TIR结构域)°TIR具有嗜同性相互作用(homophilicinteraction),藉此來募集下游含有TIR的信号分了，组成信号复合体。但是二者胞外部分不相关，TLR胞膜外区为有17个〜31个亮氨酸富集的重复序列(Leucinerichrepeats,LRRs),并且都含有3个胞外段辅助蛋白即MD1、MD2和RP105,参与对病原相关分子模式(PAMP)的识别。在哺乳动物屮，一些胞浆蛋白也存在TIR域，如2种信号接受蛋白，MyD88和TIR域的接受子蛋白(

5、TIRdomaincontainingadaptorprotein,TIRAP),二者在TIR信号传导中起作用。2.TLR与肿瘤相关的分了生物学特征：TLR与相应配体结合可启动胞内信号转导，通过激活免疫效应因子而介导多种生物学效应。近年来一些研究发现，多种肿瘤细胞表面表达TLR,示者通过对病原相关分了模式(PAMP)进行模式识别，经一系列信号转导分了战终激活转录因了激活蛋白-1(activatingprotein-1,AP-1)和核转录因子-kB(nuclearfactor-kappaB,NF-kB),刺激细胞增殖和转化，抑制凋亡并导

6、致炎性反应因了大童帑放，致使肿瘤微环境形成，从而促进肿瘤的发生和发展。2.TLR的分类及其与肺癌发病机制的联系：在人类，已经发现的TLRs家族成员有11个。根据TLRs细胞分布特征，可将其分为普遍存在型仃LR1)、限制存在型仃LR2、TLR4、TLR5)及特异存在型(TLR3)3类。目前研究较多的TLR有TLR4及TLR9°TLRs在恶性肿瘤屮的表达的生物学机制尚不清楚。目前有两种假设：(1)TLRs表达的上调可能对促肿瘤的生长有着一定的作用。(2)TLRs的表达可能作为一•种旁路途径通过机体免疫系统屮的防御机制对恶性肿瘤细胞的转移进

7、行监控。3。1.TLR4与肺癌发病机制的关系：TLR4是发现最早的Toll样受体家族的重要成员2—，其定位于人染色体9q32・q33上，是有效识别革兰阴性菌脂多糖(lipopolysacchide,LPS)的关键受体,通过识别病原体成分及其介导的信号转导通路，在自然免疫屮发挥着重要作用。有研究己证实TLR4是LPS信号传递的关键［3］。其经典途径为：TLR4依赖髓样分化蛋白88(myebiddifferentiationprotein88,MyD88)与其特异性配体LPS结合，促进丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated

8、proteinkinase,MAPK)和IkB激酶家族(IkBkinases,KKs)磷酸化，最终分别活化AP-1和NF・kB,促进炎性反应因了如肿瘤坏死因p-a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)