探究质子泵抑制剂抗肿瘤机制的研究进展.doc

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1、探究质子泵抑制剂抗肿瘤机制的研究进展质子泵是一种膜蛋白，存在于生物膜上，能逆浓度梯度转运氢离子。常见的质子泵有三类:P型质子泵、V型质子泵、F型质子泵。其中空泡型质子泵(V型质子泵)位于小泡的膜，如溶酶体膜、高尔基体的囊泡膜以及植物液泡膜上，主要参与调节细胞器内的pH,与肿瘤的发生、发展密切相关。质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors,PPI)能抑制V-型ATP酶(V-ATPase)的活性来调控多数肿瘤细胞内的pH梯度，从而调节肿瘤的酸性微环境，进而抑制肿瘤的生长，促进其凋亡，改变肿瘤细胞的恶性

2、生物学行为。PPI也能通过调节细胞内酸性细胞器的pH梯度来改变抗肿瘤药物在细胞内分布，增加核内药物摄取，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。另外，它也能通过调控自噬来改善肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。除此之外，基于大多数肿瘤细胞主要以糖酵解的方式获取能量，肿瘤细胞这种代谢不仅可以为肿瘤细胞的增殖提供原料,还可为肿瘤细胞提供酸性微环境以利于其生存。PPI能打乱恶性肿瘤细胞的代谢特征，最终使肿瘤生长受抑制。现对目前PPI抗肿瘤机制的研究进展进行综述。1PPI调控肿瘤细胞外酸性微环境与正常细胞相比，肿瘤细胞呈外酸内碱的pH

3、梯度，这种pH梯度的异常与肿瘤细胞特殊的代谢密切相关。肿瘤细胞摄取葡萄糖的能力强，但主要以糖酵解的方式利用葡萄糖获能，同时产生大量的乳酸。肿瘤细胞能利用乳酸来维持自身的酸性微环境，以利于其转移。另一方面，由于肿瘤细胞生长旺盛，肿瘤组织极易出现相对血流灌注不足而引起异常酸性代谢产物的蓄积，促进了肿瘤新生血管的形成，为肿瘤的转移提供了适宜的环境。一些研究表明，肿瘤细胞外的酸性微环境能够激发细胞增殖，活化转录因子，增强靶基因表达，促使肿瘤发生。因此，充分了解肿瘤细胞酸性微环境的调控机制是寻找肿瘤治疗的新途径。v-AT

4、Pase在肿瘤细胞pH调节机制中发挥关键性作用。已有研究证实，V-ATPase在一些肿瘤细胞的质膜上高表达，参与氢离子的排出，抑制V-ATPase的活性能导致肿瘤细胞的死亡，从而抑制肿瘤细胞在异种移植模型中的形成和瘤体的生长。V-ATPase是由负责氢离子转运的膜部分(V0)和负责催化ATP分解的胞质部分(VI)构成的多个亚单位酶复合体oV-ATPase的活性调控细胞内外pH稳态及酸性细胞器的pH值，细胞内有多种机制可以严格控制V-ATPase的活性，其中ATP6L是V0区域的亚单位c,V-ATPase的亚单位

5、ATP6L对于维持V-ATPase的活性起关键作用。在侵袭性胰腺肿瘤中V-ATPase的亚单位ATP6L的表达远高于良性和非侵袭性胰腺肿瘤。也有研究发现，用RNA干扰技术降低ATP6L的表达后,V-ATPase的活性被抑制,H+排出受阻进而影响肿瘤的酸性微环境，阻止了肝细胞肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)的生长和侵袭。Xu等研究发现，HCC患者肝癌组织ATP6L的niRNA和蛋白水平相对于正常肝组织表达明显上调，更重要的是ATP6L不仅在HCC细胞内细胞器分布，在HCC细胞的质膜上

6、也明显高表达。因此，探讨V-ATPase抑制剂的抗肿瘤机制尤为重要。一些抑制V-ATPase的分子和药物,如刀豆素A、N1K-12192和巴佛洛霉素A1已经被证实，但是其临床前期测试不良结果限制了这些V-ATPase抑制剂的临床使用。也有研究表明，PPIs作为不良反应少的治疗消化性溃疡的一线药物同样也能发挥抑制V-ATPase的作用。兰索拉哇能够抑制肿瘤细胞的V-ATPase,使细胞内的H+不能排岀细胞外，破坏了肿瘤细胞的酸性微环境，同时，兰索拉吐也能提高细胞内活性氧含量及碱化溶酶体从而发挥抑癌作用°Chen等

7、研究也发现，泮托拉哇能减少V-ATPases的表达来改变酸性细胞器的pH梯S3度，增加化疗药物在核内的摄取，从而增强胃癌细胞对化疗药物的敏感性。此外，泮托拉哩还可以有效抑制上皮细胞-间充质转化标志物神经-钙黏素和波形蛋白的表达及丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶(serine/threonineproteinkinase,AKT)和糖原合成酶激酶3B的磷酸化，使肿瘤的迁移和侵袭能力减少。肿瘤的酸性微环境促进了肿瘤的生长和转移，泮托拉坐能通过抑制v-ATPase的活性来降低磷酸化的低密度脂蛋白受体相关蛋白6的表达，从而抑制W

8、nt/3联蛋白信号通路使该通路的转录因子B联蛋白以及靶基因c-myc和cyclinDl表达下调，最终抑制人胃癌细胞株SGC7901的增殖和促进其凋亡oTamada等研究也发现，泮托拉瞠能显著抑制V-ATPase、低氧诱导因子la的表达，从而抑制肿瘤的生长，介导细胞的凋亡。2PPI调控肿瘤细胞自噬自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其