抗病毒治疗使肝细胞癌患者术后生存获益.doc

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1、抗病毒治疗使肝细胞癌患者术后生存获益中国医学论坛报2013-0912分亨9月3口在线发表于《临床肿瘤学杂志》（JClinOncol）的我国一•项两阶段纵向临床研究表明，对于接受根治术后的乙型肝炎病毒（HBV）相关性肝细胞癌（HCC）患者，核昔（酸）类似物（NA）抗病毒治疗或可有效恢复肝功能、减少复发并改善患者术后生存。该结果尚有待多屮心III期随机对照试验（RCT）验证。研究纳入780例HBV-HCC术后患者，予以抗病毒治疗组患者拉米夫定、阿徳福韦酯或恩替卡韦治疗，并采川免疫组织化学方法检测HCC手术标木的竣基

2、端截短烈HBVX蛋白（Ct-HBx）。对非随机队列（6仃例）的研究表明,高病毒载量（^104copies/ml）可作为患者总生存（OS）、无复发生存（RFS）较差的显著预测因索，而抗病毒治疗可显著改善OS与RFS。RCT（163例）的多变量考克斯（Cox）分析表明，抗病毒治疗可显著减少HCC复发［风险比（HR）为0.48］与HCC相关性死亡（HR为0.26）。与对照纽相比，抗病毒治疗组患者的HCC早期复发显著减少（HR为0.41）,且术后6个月的肝功能显著改善（PV0.001）。与肝功能未恢复者相比，肝功能恢复

3、者的2年RFS率较高（P二0.003）。在抗病毒治疗组屮，癌痔肝组织屮Ct-HBx蛋白表达，可显著预测RFS较差（P<0.001）。HCC复发，都是病毒惹的祸！■同期述评美国梅奥医院金（Kim）戈尔斯（Gores）HCC是慢性HBV感染的严重并发症，手术是早期肝功能尚存患者的治疗方式Z-o然而，即便手术成功，HCC复发率依然很高。利用现有抗病毒药物，大多数HBV感染者可实现长期持续抑制病毒复制，且无须担心药物毒性或出现耐药突变。因此，有越来越多的HCC术后患者接受抗病毒治疗。虽已有研究对抗病毒治疗与HCC术后复

4、发的相关性进行了评估，但其观察性数据并非绝对可靠，固有问是：对患者的选择过稈可能产生显著偏倚。该研究首次展示了评估HCC术后抗病毒药物使用的RCT结果，具有重要的临床意义。但其局限性在于：一方面，随机化未能平衡两纟R间的某些重要方面。与抗病毒治疗纟R相比，对照组具有显著的刖

5、瘤包裹不完整或未包裹比例高（73%对53%）、分化并（81%对62%）、血清甲胎蛋白浓度高020ng/ml,72%对57%）的特点。另一方面，虽无显著弟异，但与对照组相比,抗病毒治疗组非结节型HCC（88%对72%）、小HCC（<3cm）（

6、14%对6%）及巴塞罗那临床肝癌分期较低（0或A期，88%对73%）者比例较高。上述特点使得抗病毒治疗纟R患者的肿瘤复发风险较低，且可能从抗病毒治疗屮获益。多变重分析或并不能纠正两组间的内在差异。抗病毒治疗可减少HCC晚期复发的观点己被许多学者所接受，其可能机制包括，在细胞水平下调导致恶性转化的肝脏炎症及相关核信号通路，在组织水平逆转纤维化和减少再生刺激。应指出，若HBVDNA報合至宿主基因组参与HCC的发展，则抗病毒治疗不太可能影响该基因组变化的恶性潜能。应注意,几乎所有表明抗病毒治疗有益的数据，均來自丙氮酸

7、氮基转移酶（ALT）活性异常、HBV复制活跃伴高血清HBVDNA的活动性肝炎患者。抗病毒治疗能否减少HCC早期复发尚不清楚，该研究的相关数据亦存在矛丿百，尚须深入探讨。深入思考该研究的实践意义，应分别考虑两类患者。首先是活动性肝病患者（血清HBVDNA>104copies/ml,ALT异常），无论对HCC复发有无影响，其均应接受抗病毒治疗,以控制肝脏炎症，降低术后肝炎暴发风险，并诱导或逆转肝纤维化。对于此类患者，HCC复发减少应视为抗病毒治疗的额外获益。其次则是不具备现行治疗指征（HBVDNA水平低、血清ALT

8、值正常、无晩期肝病）、为减少HCC复发而接受抗病毒治疗的患者。该研究表明，较低病毒载量患者从抗病毒治疗屮获益，HCC复发显著减少。其理论基础在于，低水平HBVDNA复制仍与强烈促讲肝细胞中致癌信号的Ct-HBx相关，抗病毒治疗或可降低该病毒蛋白表达水平，使其不足以促进HCC发展。是否毎位HBV-HCC术后患者均应接受抗病毒治疗？该研究似乎给出了肯定的冋答。然而，真正的答案尚须深入探讨。未来研究应着眼于低ALT、HBVDNA患者，优化试验设计并采用适当的盲法和分层，以获得最佳质量的数据。此外，由多学科专家小纟H•

9、基于肿瘤解剖和范I韦I、潜在肝功能、HBV感染的病毒学与免疫学状态，共同制定复杂的临床决策亦

10、-分重要。HBV-HCC术后抗病毒治疗可有效延长患者生存期■作者的话中国人民解放军第二军医大学曹广文全球约有1/3人口曾经或H前被HBV感染，其屮3亿人为慢性HBV感染者。慢性HBV感染是发生HCC的主要危险因素。我国有超过25%的慢性HBV感染者在75岁Z前发展为HCC。病毒复制水平是HBV