钙激活的氯离子通道蛋白A在肿瘤形成中作用的研究进展 优先出版.pdf

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1、·１１４·齐鲁医学杂志２０１７年２月第３２卷第１期ＭｅｄＪＱｉｌｕ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１７，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．１ｄｏｉ：１０．１３３６２／ｊ．ｑｌｙｘ．２０１７０１０３９钙激活的氯离子通道蛋白Ａ在肿瘤形成中作用的研究进展刘宗涛１，曹锦鹏１，张苏山２，厉海妮３（１青岛市第三人民医院检验科，山东青岛２６６００３；２青岛大学药学院；３青岛市第六人民医院）［摘要］钙激活的氯离子通道蛋白Ａ（ＴＭＥＭ１６Ａ）是钙激活氯离子通道的基本分子构成，其在肿瘤形成中的作用越来越受到关注。ＴＭＥＭ１６Ａ的过表达与许多肿瘤的不良预后密切相关。在肿瘤诊断方

2、面，ＴＭＥＭ１６Ａ被认为是高效的生物标记物。最近研究表明，ＴＭＥＭ１６Ａ是通过在离子通道中的作用促进肿瘤形成。随着研究不断进展，ＴＭＥＭ１６Ａ将来有可能成为癌症诊疗的有效靶点。［关键词］钙激活的氯离子通道蛋白Ａ；肿瘤转移；作用靶点；综述［中图分类号］Ｑ５１；Ｒ７３［文献标志码］Ａ［文章编号］１００８－０３４１（２０１７）０１－０１１４－０４钙激活的氯离子通道（ＣａＣＣｓｓ）分布在平滑肌细胞、心显示，ＴＭＥＭ１６Ａ在高血压、前列腺肥大、囊性肾等疾病中［１０－１２］。近期，对于ＴＭＥＭ１６Ａ在肿瘤发生肌细胞、神经细胞等兴奋细胞及上皮细胞

3、等非兴奋细胞。也发挥重要作用［１］。钙激活的氯离有上皮分泌、细胞兴奋、嗅觉转导等作用发展中的作用成为研究的热点。ＴＭＥＭ１６Ａ基因位于人类［１３］，此区域的基因在乳癌等发生时表达子通道蛋白Ａ（ＴＭＥＭ１６Ａ），又称ａｎｏｃｔａｍｉｎ１（ＡＮＯ１），是染色体１１ｑ１３区域［２－４］。本文就ＴＭＥＭ１６Ａ结构及其［１４－１７］。ＣａＣＣｓｓ的主要结构蛋白增加在肿瘤形成中的作用综述如下。４ＴＭＥＭ１６Ａ在肿瘤细胞发生、发展中的作用１ＴＭＥＭ１６Ａ的结构４．１ＴＭＥＭ１６Ａ与细胞增殖ＴＭＥＭ１６Ａ家族共有１０个成员，包括ＴＭＥＭ１６Ａ～Ｊ。

4、人类染色体１１ｑ１３区域表达的许多蛋白与细胞增殖凋ＴＭＥＭ１６Ａ含８个跨膜结构，其Ｎ－端及Ｃ－端均位于胞内。亡有关，如ｃｙｃｌｉｎＤ１、ＯＲＡＯＶ１、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ４、ＴＭＥＭ１６Ａ、［５］。ＴＭＥＭ１６Ａ［１８］。１１ｑ１３区域的扩增同时伴随着ＴＭ５和ＴＭ６之间形成环状结构为孔道区ｃｏｒｔａｃｔｉ以及ＰＰＦＩＡ１等可能以同源二聚体形式发挥功能，双亚基结构是否构成单通ＴＭＥＭ１６Ａ基因的扩增，从而在多种肿瘤中其过表达。在［５－６］。道或双通道结构发挥作用值得进一步研究对头颈鳞状细胞癌（ＨＮＳＣＣ）及其他肿瘤的研究结果显示，［１９

5、］。而ＴＭＥＭ１６Ａ有ａ、ｂ、ｃ、ｄ等４种亚型，ｂ、ｃ、ｄ亚型由选择ＴＭＥＭ１６Ａ与细胞周期调节、增殖密切相关性外显子产生，ａ亚型由选择性启动子产生。ＴＭＥＭ１６Ａ亚ＴＭＥＭ１６Ａ可受到ＥＲＫ、Ｃａ－Ｍ、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ、Ｓｏｎｉｃｈｅｄｇｅｈｏｇ［２０－２２］。ＴＭＥＭ１６Ａ是否作为癌基因激型在组织中的表达由组织决定属性，比如在糖尿病引起的胃等多种信号因子调控轻瘫病人胃中发现氨基末端更短的ＴＭＥＭ１６Ａ，而氨基末活１１ｑ１３区域扩增值得进一步研究。端与钙离子结合位点及二聚体形成有关。所以，变构体改变４．２ＴＭＥＭ１６Ａ与细胞迁移了

6、ＴＭＥＭ１６Ａ拓扑结构，降低了对钙离子敏感性，改变了磷ＴＭＥＭ１６Ａ是如何控制肿瘤细胞转移的呢？首先，细酸化位点及钙调蛋白结合位点。上述改变增加了ＣａＣＣｓｓ胞Ｃａ２＋浓度增加激活ＴＭＥＭ１６Ａ，在ＴＭＥＭ１６Ａ与Ｋ＋通［５］。这也可＋、Ｃｌ－的复杂性，从而产生不同的生物特性及调节机制道共同作用下，导致Ｋ从细胞内流出，随着细胞内渗能部分解释了ＴＭＥＭ１６Ａ在肿瘤发生发展中起不同作用的透压降低，Ｈ２Ｏ也随着离子从细胞内流出，而Ｈ２Ｏ的流出原因。导致细胞容积快速减小。随着血管内皮细胞的收缩，有助于［２３－２４］。其次，研究显示，肿瘤细胞

7、迁徙过程肿瘤细胞的渗出２ＴＭＥＭ１６Ａ的生理作用中，细胞骨架蛋白不断发生聚合和解聚合作用，此作用会加ＴＭＥＭ１６Ａ广泛表达于多种组织，包括胰腺腺泡细胞、强细胞基质的黏附性。有研究表明，ＴＭＥＭ１６Ａ与ｅｚｒｉｎ、ｒａ－［２－４］。ＴＭＥＭ１６Ａ通过发支气管上皮细胞及背根神经节等ｄｉｘｉｎ、ｍｏｅｓｉｎ及ＲｈｏＡ等蛋白作用密切相关，而上述蛋白在［２５－２７］。另有研究结挥ＣａＣＣｓｓ的通道作用从而对机体产生以下作用：调节神经细胞质膜与细胞骨架之间发挥桥联作用元兴奋性、调节水－电解质平衡、影响递质释放、参与疼痛及果显示，ＲｈｏＧＴＰ酶家

8、族通过调控细胞骨架蛋白对细胞形［７－８］。炎症调节等态的维持及运动发挥重要作用。Ｒａｃ１能够引起肌动蛋白重组和效应变化而影响细胞骨架，并能促进细胞前端伪足的形３ＴＭＥＭ１６Ａ与疾病成使细胞向前运动。而ＲｈｏＡ通过影响ａｃｔｏ－ｍｙｏｓ