肿瘤转移蛋白ezrin在恶性肿瘤中的作用研究进展

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1、肿瘤转移蛋白Ezrin在恶性肿瘤中的作用研究进展　　1Ezrin蛋白的基因定位　　Ezrin的编码基因是villin2，定位于染色体6q25.2q26，属于ERM家族成员，该家族包括：Ezrin、Redixin、Moesin、Merlin4种结构相近的蛋白，分别在细胞的多种活动中发挥作用。Ezrin是1981年由Bretscher在鸡的小肠上皮细胞刷状缘中首次被纯化的，而ERM家族另外3个成员Radixin、Moesin和Merlin，则分别在1988、1989和1993年被发现。　　2Ezrin蛋白的结构、功能　　Ezrin（又称：埃兹蛋白

2、）作为ERM家族中第一个被发现的成员，其结构和功能被研究得相对最为透彻。Ezrin蛋白在N末端有一个同源性很高的FERM功能域（FERMdomain），在C末端的氨基酸位置上有一个关键的、与其激活有关的苏氨酸磷酸化位点［7］。FERM功能域在介导细胞表面黏附分子（如CD44、Ecadherin、ICAM2）与细胞骨架通过ERM家族蛋白连接的生理功能中起着关键作用。Ezrin蛋白以两种形式存在：一种是非活性状态；另一种是活性状态，由关键的C末端苏氨酸残基经Rho或PKC等途径磷酸化激活，再经膜上PIP2的招募作用，导致其在特定细胞区域的聚

3、集，而暴露的C末端尾部具有肌动蛋白细胞骨架结合位点（Factinbindingsite），通过Ezrin的桥接作用，可将肌动蛋白细胞微丝与细胞膜相连，从而产生一系列细胞功能，如细胞形态的改变、细胞运动、黏附、有丝分裂、细胞极性等。可以这样说：Ezrin就是将细胞膜蛋白（如CD44、ICAM2）与肌动蛋白细胞骨架连接起来的桥接蛋白，这种连接不但是结构上的，而且还是功能上的。通过介导膜与细胞骨架的连接，Ezrin在细胞的运动、迁移、有丝分裂等生理功能中发挥重要作用。　　3Ezrin与肿瘤转移　　AkisaRNA和蛋白有较高水平的表达，而其他

4、亚系只是低表达。结果表明，胰腺癌的转移能力与Ezrin的高表达有相关性。2诱导形成的鼠骨肉瘤模型中发现，通过转染反义Ezrin或SiRNA阻断Ezrin的表达或转染氨基末端显性负相的Ezrin破坏其功能都能显著的减少鼠的肺转移。李琼等［4］在乳腺癌淋巴结转移中也发现，Ezrin在乳腺浸润性导管癌中的表达明显高于良性病变，且有淋巴结转移者比无转移者更明显，说明Ezrin在乳腺癌中对肿瘤发生淋巴结转移有重要促进作用，可以作为预测浸润性乳腺导管癌淋巴结转移的肿瘤标志物。Kobel等［5］用免疫组化的方法研究164例FIGO分期I期的子宫内膜癌患者，认为

5、可以作为FIGO分期I期的子官内膜癌预后指标。以上研究表明，Ezrin表达增高可以促进肿瘤转移，与肿瘤预后不良密切相关。但近来的报道也值得思考：Valdman等［6］发现，Ezrin在大多数前列腺癌中高表达是预后不良的因素，在一些良性化生上皮及精囊腺也有高表达，可能与Ezrin在肿瘤转移中的作用具有细胞特异性有关。　　4Ezrin在肿瘤转移中的机制　　Ezrin是否在肿瘤转移过程中发挥主要作用，目前尚不十分清楚，但Ezrin在许多肿瘤组织中都高表达，参与多种不同组织恶性肿瘤转移的事实，已通过大量实验得以证实［7］。　　4.1Ezrin与细胞表面受

6、体分子的相互作用大量实验证实：细胞表面分子（CD44、Met等）与肿瘤转移之间的关系密切，而Ezrin与这些膜受体蛋白分子均具有复杂的相互作用。Ezrin的过表达不仅影响肿瘤转移的某个环节，而是可能参与到肿瘤转移的多个环节，包括从原发灶脱落、侵入周边组织、侵入脉管系统、穿过基底膜、选择性的在靶器官增殖形成转移灶等，这说明Ezrin有可能作为肿瘤转移各环节、各通路的中心调控因素发挥作用。Ezrin可以直接与细胞基质透明质酸的受体CD44分子的胞浆部分发生作用，而CD44已被证实在很多肿瘤的转移中发挥作用，它可以介导肿瘤细胞迁移、侵袭，并且是跨细胞信

7、号转导的重要环节［8］。实验表明：CD44分子过表达可引起膜细胞骨架连接蛋白Ezrin的功能激活，从而可导致骨肉瘤细胞系转移能力的增强。　　Ezrin还被证实与Met基因的产物肝细胞生长因子的受体有关。MET是肝细胞生长因子受体，能够调节肿瘤的侵袭和转移，HGFMETCD44形成的络合物是MET激活的前提条件，CIM4V6的胞质尾区聚集Ezrin是信号从MET转移给MEK和细胞外信号调节激酶ERK所必需的。Ezrin与MET／HGF、CD44相互作用形成复合物发挥MET促进肿瘤侵袭转移的作用，缺乏CD44的胞质尾区或Ezrin的螯合阻断

8、HGF诱导的信号转移。而Met基因早已被证实与包括骨肉瘤在内的多种肿瘤的进展有关。研究表明，刺激CD44受体同样也可以导致Met基因产物