肿瘤转移蛋白ezrin在恶性肿瘤中的作用研究进展论文

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1、肿瘤转移蛋白Ezrin在恶性肿瘤中的作用研究进展论文.freelain），在C末端的氨基酸位置上有一个关键的、与其激活有关的苏氨酸磷酸化位点［7］。FERM功能域在介导细胞表面黏附分子（如CD44、Ecadherin、ICAM2）与细胞骨架通过ERM家族蛋白连接的生理功能中起着关键作用。Ezrin蛋白以两种形式存在：一种是非活性状态；另一种是活性状态，由关键的C末端苏氨酸残基经Rho或PKC等途径磷酸化激活，再经膜上PIP2的招募作用，导致其在特定细胞区域的聚集，而暴露的C末端尾部具有肌动蛋白细胞骨架结合位点

2、（Factinbindingsite），通过Ezrin的桥接作用，可将肌动蛋白细胞微丝与细胞膜相连，从而产生一系列细胞功能，如细胞形态的改变、细胞运动、黏附、有丝分裂、细胞极性等。可以这样说：Ezrin就是将细胞膜蛋白（如CD44、ICAM2）与肌动蛋白细胞骨架连接起来的桥接蛋白，这种连接不但是结构上的，而且还是功能上的。通过介导膜与细胞骨架的连接，Ezrin在细胞的运动、迁移、有丝分裂等生理功能中发挥重要作用。3Ezrin与肿瘤转移AkisaRNA和蛋白有较高水平的表达，而其他亚系只是低表达。结果表明，胰腺癌的转移

3、能力与Ezrin的高表达有相关性。2诱导形成的鼠骨肉瘤模型中发现，通过转染反义Ezrin或SiRNA阻断Ezrin的表达或转染氨基末端显性负相的Ezrin破坏其功能都能显著的减少鼠的肺转移。李琼等［4］在乳腺癌淋巴结转移中也发现，Ezrin在乳腺浸润性导管癌中的表达明显高于良性病变，且有淋巴结转移者比无转移者更明显，说明Ezrin在乳腺癌中对肿瘤发生淋巴结转移有重要促进作用，可以作为预测浸润性乳腺导管癌淋巴结转移的肿瘤标志物。Kobel等［5］用免疫组化的方法研究164例FIGO分期I期的子宫内膜癌患者，认为可以作为FIG

4、O分期I期的子官内膜癌预后指标。以上研究表明，Ezrin表达增高可以促进肿瘤转移，与肿瘤预后不良密切相关。但近来的报道也值得思考：Valdman等［6］发现，Ezrin在大多数前列腺癌中高表达是预后不良的因素，在一些良性化生上皮及精囊腺也有高表达，可能与Ezrin在肿瘤转移中的作用具有细胞特异性有关。4Ezrin在肿瘤转移中的机制Ezrin是否在肿瘤转移过程中发挥主要作用，目前尚不十分清楚，但Ezrin在许多肿瘤组织中都高表达，参与多种不同组织来源恶性肿瘤转移的事实，已通过大量实验得以证实［7］。4.1Ezrin与细胞表面

5、受体分子的相互作用大量实验证实：细胞表面分子（CD44、Met等）与肿瘤转移之间的关系密切，而Ezrin与这些膜受体蛋白分子均具有复杂的相互作用。Ezrin的过表达不仅影响肿瘤转移的某个环节，而是可能参与到肿瘤转移的多个环节，包括从原发灶脱落、侵入周边组织、侵入脉管系统、穿过基底膜、选择性的在靶器官增殖形成转移灶等，这说明Ezrin有可能作为肿瘤转移各环节、各通路的中心调控因素发挥作用。Ezrin可以直接与细胞基质透明质酸的受体CD44分子的胞浆部分发生作用，而CD44已被证实在很多肿瘤的转移中发挥作用，它可以介导肿瘤细胞

6、迁移、侵袭，并且是跨细胞信号转导的重要环节［8］。实验表明：CD44分子过表达可引起膜细胞骨架连接蛋白Ezrin的功能激活，从而可导致骨肉瘤细胞系转移能力的增强。Ezrin还被证实与Met基因的产物肝细胞生长因子的受体有关。MET是肝细胞生长因子受体，能够调节肿瘤的侵袭和转移，HGFMETCD44形成的络合物是MET激活的前提条件，CIM4V6的胞质尾区聚集Ezrin是信号从MET转移给MEK和细胞外信号调节激酶ERK所必需的。Ezrin与MET／HGF、CD44相互作用形成复合物发挥MET促进肿瘤侵袭转移的作用

7、，缺乏CD44的胞质尾区或Ezrin的螯合阻断HGF诱导的信号转移。而Met基因早已被证实与包括骨肉瘤在内的多种肿瘤的进展有关。研究表明，刺激CD44受体同样也可以导致Met基因产物的上调及激活［9］。最近OrianRousseau等［10］的实验显示，CD44、Ezrin、Met等有可能通过Ezrin与CD44结合的功能域相互作用，并通过MEK／ERK信号传导途径，诱导瘤细胞侵袭表型的发生。4.2Ezrin与细胞黏附功能正常组织细胞、肿瘤细胞及基质三者之间的黏附连接对肿瘤的生长侵袭及远处转移非常重要，Ezrin作为这一

8、环节的中心体，除了整合诱导细胞向侵袭表型转化的信号转导之外，还在影响细胞黏附方面同样扮演着重要角色。Ezrin蛋白的一个功能即是参与形成细胞表面复合物，从而介导细胞细胞、细胞基质的黏附，而E钙黏素、整合素，则是这种细胞表面复合物的重要组分。E钙黏素在正常情况下能够对CD44的活性起负调控作用，它