rho家族蛋白在肿瘤侵袭转移中作用论文

《rho家族蛋白在肿瘤侵袭转移中作用论文》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、Rho家族蛋白在肿瘤侵袭转移中作用论文【关键词】恶性肿瘤侵袭和转移是恶性肿瘤的重要特征，也是患者死亡的主要原因。人类对肿瘤转移机制的研究已经有一百多年历史，随着对肿瘤转移基因调控多阶段、多因素、多步骤理论的不断完善，对于这一复杂病理过程有了更深入的认识。发现并证实与肿瘤转移高度相关的基因成为当前肿瘤转移机制研究的热点，因为这些基因及其产物可能成为肿瘤抗转移治疗新的靶点或观察患者预后的重要指标。Rho家族蛋白是Ras超家族中最早被克隆出来的蛋白，它们是一组相对分子质量大约为20～25kD的三磷酸鸟苷(guanosinetriphosphate，GTP)结合蛋白，具有GTP酶活性.free

2、lologydomain)区和1个PH(pleckstrinhomologyvdomain)区，前者与RhoGTP酶结合并催化其构象改变，后者通过和细胞膜上特定的脂质作用使GEF在膜上定位；(2)GTP酶活化蛋白(GTPaseactivatingprotein，GAP)，作为负向调节因子加速RhoGTP酶的水解，使RhoGTP酶由活性状态变为无活性状态；(3)GDP解离抑制因子(GDPdissociationinhibitor，GDI)，阻止GDP从RhoGTP酶上分离，抑制RhoGTP酶活性。RhoGTP酶是细胞内多条信号转导通路的关键分子，作为分子开关在胞内信号转导中发挥桥梁作用。

3、RhoGTP酶可参与对正常细胞增殖、分化、凋亡的调节，并与肿瘤的发生和转移密切相关。实验研究发现，在多种肿瘤中可见RhoGTP酶表达异常，改变细胞内RhoGTP酶的表达水平可以直接影响肿瘤细胞侵袭和转移的过程。2RhoGTP酶与肿瘤的侵袭转移肿瘤细胞在基质中的运动由4个循环往复的步骤组成，即头部伪足的形成和延伸，新粘附位点的建立，胞体的收缩以及尾部的退缩，通过不断重复的4个过程向前迁移〔３〕。对这一过程精确调节的分子机制非常复杂，涉及胞内多条信号转导通路。在多条信号级连反应通路中，RhoGTP酶尤其是RhoA、Rac1和Cdc42是关键的调控因子，主要参与对细胞形态改变，细胞与基质粘附

4、及细胞骨架重组的调控，调节肿瘤细胞的侵袭转移过程〔４〕。21细胞形态改变伪足形成和细胞形态改变是侵袭转移的起始步骤。Rac可诱导质膜突起形成片状样的层状伪足，而Cdc42诱导指头样突起的丝状伪足形成。在高侵袭和转移性的肿瘤细胞，还可见一种侵袭伪足形成，由于与细胞外基质降解密切相关，可能成为主要的伪足结构〔５〕。层状伪足与周围基质形成粘附连接，产生细胞向前运动的锚着位点；丝状伪足有助于细胞对周围环境的适应及确定细胞迁移的方向。(3种同源异型结构域蛋白lin11、isl1和mec3)激酶1(LIMkinase1，LIMK1)和LIM激酶2(LIMkinase2，LIMK2)，磷酸化cofi

5、lin使其失活而抑制肌动蛋白的解聚，稳定肌动蛋白细胞骨架。22细胞基质粘附伪足形成启动细胞迁移的过程，但细胞持续的迁移需依赖细胞伪足与细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)的稳定粘附，提供细胞向前迁移的牵引支点。迁移的细胞头部与ECM的粘附和尾部与ECM的去粘附的不断交替使得细胞向前迁移，RhoGTP酶对这一过程发挥精确的调节。细胞表面的整合素受体与ECM中特异的配体结合，通过整合素聚集成簇而形成FACs，而整合素受体的胞内区与桩蛋白(paxillin)，纽蛋白(vinculin)和踝蛋白(talin)等多种肌动蛋白结合蛋白相互作用形成分子桥，并与细胞骨架相连，提

6、供细胞迁移的锚着位点。活化的Rac可诱导肌动蛋白的聚合和层状伪足的形成，同时也能诱导新的FACs的形成，而FACs的形成又能反过来活化Rac，这一正反馈的失控可增加肿瘤细胞的侵袭能力〔１１〕。Jung〔１２〕发现，活化的Rac1和Cdc42，可通过激活PAKl磷酸化下游的粘着斑激酶(focaladhesionkinase，FAK)，活化的FAK作为分子支架招募胞浆中桩蛋白，纽蛋白和踝蛋白等至FACs，促进FACs的形成。p65激活激酶还可通过LIMK间接调节cofilin的活性，cofilin在活性型和失活型间的循环可调节肌动蛋白亚单位从肌动蛋白丝末端的解离和聚合，并对促进肌动蛋白纤维

7、组装时踏车(treadmilling)现象的发生非常必要〔３〕。肿瘤细胞侵袭和转移与ECM的降解密切相关，RhoGTP酶可直接或间接调节下游效应子促进ECM的降解。对人乳腺癌细胞株MDAMB435的研究发现，Rac1和Cdc42可通过间接活化LIMKl上调丝氨酸蛋白酶尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinasetypeplasminogenactivator，uPA)系统，增加uPA启动子活性，诱导uPA和uPA受体mRNA和蛋白表达及uPA的分