twist与akt在恶性肿瘤中作用的研究进展

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1、Twist与Akt在恶性肿瘤中作用的研究进展作者：王士娜，杨立宇，马静综述王翠芳【关键词】Twist；Akt；肿瘤；增殖；凋亡；多药耐药性；上皮－间质转变　　　　恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的疾病，同时也是生命科学研究的热点。近年来的研究发现，Twist及Akt均具有癌基因的特性，它们能通过多种途径抑制细胞凋亡，是肿瘤转移的必要基因，在肿瘤的形成、发展和转移过程中均发挥了重要的作用。本文就Twist及Akt与恶性肿瘤的相关性作一综述。　　Twist基因首先在果蝇中被发现，是一种编码位于常染色体上的碱性螺旋－环－

2、螺旋DNA结合的转录因子，是一种在胚胎发育中起关键调控作用的转录因子，在诱导细胞移动及组织塑型中起重要作用，主要表达于胎盘、胚胎中胚层和成人的某些中胚层来源的未分化组织，新近发现Twist具有癌基因的特征，不适当表达会致癌。Twist参与了某些上皮来源肿瘤的发生，并促进其侵袭转移，如前列腺癌，乳腺癌及甲状腺癌等[1]。　　Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，因与蛋白激酶A、C高度同源，又名蛋白激酶B(proteinkinasesB，9PKB)，已被定义为癌基因，包括3种亚型：Akt1、Akt2及Akt3，其功能除了

3、涉及细胞周期调控、细胞凋亡启动等细胞生存调节外，还参与血管生成、端粒酶活性和细胞侵袭等诸多重要的生理及病理过程。因而Akt是肿瘤发生的重要信号分子，活化的Akt在介导细胞生长和增殖、细胞运动和侵袭、细胞凋亡和抵抗化疗、放疗方面有重要作用。抑制Akt的活化可以降低乳腺癌、黑色素瘤及胃癌等肿瘤细胞的侵袭转移能力[2]。　　1Twist、Akt与肿瘤生长　　Twist、Akt通过抑制细胞凋亡和促进肿瘤血管生长等促进肿瘤的形成。　　对于抗细胞凋亡，Twist可能会通过改变成纤维细胞的特性，抑制ADP核糖基化因子(ADP-r

4、ibosylationfactor，ARF)/鼠双微体2(murinedoubleminute2，MDM2)/p53途径，增强其对原癌基因诱导的细胞死亡的抵抗性，导致细胞凋亡的出现延迟和抑制，使得细胞大量增殖[3]。Twist对p53途径的抑制作用则从转录和翻译两方面入手，通过与p53反式作用因子HOXA5的相互作用，逆转p53介导的Twist抑制作用。Twist还通过抑制p300介导的乙酰化，阻止p53，p300和MDM2三元络合物的形成，间接抑制p53介导的基因转录。在肿瘤血管发生方面，高表达Twist的MCF

5、7乳腺癌细胞鼠种植实验动物模型中，发现肿瘤血管流量和血管渗透性有着显著升高[4]。　　研究证实，Akt活性形式的表达能阻止生长因子去除引发的凋亡。Akt通过多种途径抑制细胞凋亡[5]：活化的Akt能够作用于下游关键的凋亡蛋白如凋亡Bcl-2(B-cellleukemia-2)家族成员的促凋亡因子Bad，Forkhead转录因子家族成员，糖原合成酶激酶(glycogensynthesiskinase-3β，Gsk-3β9)，半胱氨酸水解酶(casepase-9)，核因子-kappaB(nuclearfactorkap

6、pa-B，NF-κB)以及MDM2，使它们磷酸化进而介导细胞抗凋亡的生物学功能。最近通过对Akt在细胞代谢中作用的研究发现，Akt还可以通过代谢途径来调节细胞的凋亡[6]。因此可以看出Akt在细胞的凋亡中发挥了重要的作用。关于血管生长，Akt活性抑制剂LY294002能够在体外抗神经胶质瘤血管生成。水溶性的喜树碱类物质Topotecan，通过抑制血管生成而发挥抗肿瘤效应，实验证实也是通过下调Akt介导的[7]。Akt促进血管生成的可能机制：Akt磷酸化内皮源性一氧化氮合酶(endothelialNOsynthase

7、，eNOS)，使之活化，而eNOS与肿瘤血管生成有密切关系；Akt通过多种途径上调缺氧诱导因子-1α(hypoxia-induciblefactor-1α，HIF-1α)，HIF-1α促进血管内皮生长因子(vascularendothelialtrowthfactor，VEGF)的表达；活化的Akt引起NF-κB的抑制单位IκB磷酸化，NF-κB水平提高上调环氧化酶-2(COX-2)表达。　　2Twist、Akt与肿瘤转移　　肿瘤的转移是一个复杂的多级的生物学过程，在每一阶段都通过不同的基因和信号通路进行调控。目前

8、主要包括如下几个步骤：(1)肿瘤细胞从原发性肿瘤病灶中分离，在此步骤中细胞需要经历上皮－间质转变(epithelialmesenchymaltransiton，EMT)来获得分离的能力；(2)侵入周围组织，穿透基底膜，进入血管或者淋巴管，各种蛋白溶解酶和趋化因子起着关键作用；(3)在失巢凋亡情况下存活；(4)移出或渗出血管或淋巴管；(5)形成微型转移结节；(