外泌体在肿瘤转移中的作用研究进展

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1、万方数据生理挝堂进屋!Q!!至筮!!鲞笠!塑·小专论·外泌体在肿瘤转移中的作用研究进展木张颖郝帅周良丁振华△(南方医科大学公共卫生与热带医学院放射医学系，广州510515)摘要外泌体是细胞主动分泌的纳米级囊泡样小体。外泌体中含有蛋白质、DNA和RNA等，在细胞间物质和信息传递中起重要作用。肿瘤转移是一个复杂的、多因素调控的动态过程，而研究发现外泌体可以影响肿瘤的转移。外泌体不但可以作为预测肿瘤转移潜力的生物标志物，而且可以决定肿瘤转移的器官趋向性，参与肿瘤转移前微环境的形成，促进肿瘤细胞的上皮问质转化、迁移，以及影响肿瘤转移后的增

2、殖能力，促进肿瘤血管新生并且对肿瘤的免疫逃逸具有重要作用。本文总结了近期外泌体在影响肿瘤转移方面的研究进展。关键词外泌体；肿瘤；转移；器官趋向性；转移前；上皮间质转化；迁移；增殖；血管新生；免疫逃逸中图分类号R34；R730；Q71986年，外泌体发现于体外培养的绵羊红细胞上清液中，由细胞经过“内吞．融合-夕f、排”等一系列过程而形成，是细胞主动分泌的大小均一、直径30～150nm的囊泡样小体。外泌体可携带多种蛋白质、mRNA、micr0RNA、DNA，参与细胞通讯、细胞迁移、血管新生和肿瘤细胞生长等重要的生理病理过程。并且，外泌

3、体可以通过抑制免疫反应促进肿瘤的发生。肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞离开原发肿瘤，通过各种途径，到达远处组织或器官并继续增殖生长，形成转移灶的过程。它是预后不良的征兆，也是癌症患者死亡的主要原因。研究表明，肿瘤转移是一个多因素、多步骤动态的过程．其基本过程是：首先入侵启动了转移，在这一阶段，肿瘤细胞对特定的细胞以及细胞外基质的粘附发生改变，周围组织的蛋白发生水解，肿瘤细胞准备离开原有的组织。接着肿瘤细胞进入了循环系统，多种受体酪氨酸激酶和侵袭相关蛋白的表达促进了肿瘤细胞对失巢凋亡的抵抗，有利于它们的生存直至到达目标位置。最后肿瘤细胞与转

4、移靶器官的毛细血管壁发生粘附，穿出血管形成微小转移灶，肿瘤细胞和相关细胞增殖，血管新生，形成转移瘤。有很多学者认为肿瘤来源和转移微环境来源的外泌体对肿瘤的转移发挥着巨大的作用‘1。J。越来越多的学者开始进行外泌体在肿瘤转移方面功能的研究。我们认为，外泌体可以作为预测肿瘤转移潜力的生物标志物。本文对外泌体决定肿瘤转移的器官趋向性，参与肿瘤转移前微环境的形成，促进肿瘤细胞的上皮间质转化(epithelial-mesenchymaltmnsi-tion，EMT)、迁移，影响肿瘤转移后的增殖能力，促进肿瘤血管新生并且参与肿瘤的免疫逃逸方面

5、的作用进行综述。一、外泌体整合素决定转移的器官趋向性(Or-ganotropism)自从1889年，Paget提出的“种子土壤”学说面世‘5J，肿瘤迁移的器官趋向性就被人们所熟知。而早在35年前，Fidler等人已经通过实验证明了来源于特定的转移位点的肿瘤细胞能够表现出更强的转移到特定器官的能力MJ。如乳腺癌细胞MDA—MB．231首先转移到肺，胰腺癌细胞BxPC-3和HPAF—II细胞首先转移到肝，而乳腺癌细胞MDA—MB_468既有转移到肺又有转移到肝的能力。近年来，许多研究都关注肿瘤转移具有的器官趋向性。科学研究表明肿瘤可以

6、分泌很多种因子来介导转移的发生。最近的研究发现，肿瘤细胞分泌的外泌体可以参与肿瘤转移的很多过程。其膜表面的整合素决定转移的器官趋向性"J。(一)特定的转移位点可以吸收特定的外泌体，并且外泌体可以重新定位转移的分布将具有肝转移趋向性、肺转移趋向性以及同时具有肝和肺趋向性的肿瘤细胞来源的外泌体经荧光染料标记后注射到小鼠体内，24小时后观察外泌体分布。接着把同一细胞系中具有不同器官趋向性的亚系细胞分泌的+国家自然科学基金(81573076；81172634)资助课题△通讯作者万方数据外泌体注射到小鼠体内，24小时后观察外泌体分布。实验表

7、明，这些外泌体在生物体内的分布与其来源的细胞系器官趋向性分布相一致。用具有特定器官趋向性(如肺)的癌细胞分泌的外泌体连续多次注射可显著影响其他器官趋向性(如肝)的癌细胞在体内的分布。(二)外泌体整合素决定器官趋向性外泌体中整合素的表达谱与组织器官趋向性密切相关。外泌体中所含有的整合素表达谱可以作为判断不同癌细胞所具有的器官趋向性的生物标志物。例如外泌体整合素d6p4型和d6p1型与肺转移相关，而外泌体整合素dvB5型则与肝转移相关。(三)决定外泌体器官趋向性的因素是整合素p4(inte咖np4，ITGp4)和整合素B5(integ

8、rinp5，ITGp5)同时注射已下调ITGp4的肺转移相关外泌体和对照组外泌体，24小时后肺组织中的外泌体比对照组即没有下调ITGB4的外泌体数量少三倍。而注射过表达ITGB4的骨转移相关的外泌体，24小时后肺组织中骨转移相关的外泌体含量明显增多