钙结合蛋白和乙酰肝素酶在肿瘤转移中的研究进展

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万方数据·2758·匿堂绫述!Q鳗生2旦筮!堡鲞筮!§魍些型妞生些塑。塾P!塑§，!丛：!璺。盥2：!§许多标志物仍在广泛地研究中，但多数还不成熟，本文不再细述。多数肿瘤标志物在诊断膀胱癌方面具有一定的实用价值，这将为膀胱肿瘤患者提供更多更好的无创性检查方法。但是，膀胱肿瘤标志物的特异性普遍较细胞学差，且在其他肿瘤和良性病变时会出现假阳性，因此在实际临床工作中还需考虑膀胱炎症、手术、灌注疗法及仪器操作者经验等对标志物阳性率的影响。参考文献[1]JemalA，SiegelR，WardE，科越．Cancerstatistics[J]．CACancerJClin，2006，56(2)：106·130．[23DeyP．UrinaryMarker0fbladdercarcinoma[J]．ClinChimActs，2004，340(I／2)：57-65．[33AmbrodniG，Adidac，／driedDC，甜a／．Anovelanti-apeptosisgene，survivns，expressedincancerandlymphoma[J]．NatMed，1997。3(8)：917-921．[4]ShariatSF，CasellaR，KhoddamiSM，et耐．Urinedetection0fsur-vivnisasensitivemarkerforthenoninvasivediagnosisofbladdercancer[J]．JUrol，2004，171(2Pt1)：626-630．[5]KuJH，KwakC，LeeHS，耐a／．Expressionofsurvivin，anovelin-hibitorofapeptosis，insuperficialtransitionalcellcarcinomaofthebladder【J]．JUml，2001，171(2Pt1)：631-635．【6]SmithSD，WheelerMA，PlesciaJ,aa／．Urinedetectionofsurvivinanddiagnosisofbladdercancer[J]．JAMA，2001，285(3)：324-328．[7]GlnsAS，RoesD，DeutekomM，醇面．Tumormarkersinthediagno-sisofprimarybladdercancer：asystematicreview[J]．JUrol，2003，169(6)：1975·1982．[8]PodeD，ShapimA，waldM，et以．NoninvasivedetectionofbladdercancerwitlltheBTAslatteat[J]．JUrol，1999，161(2)：442-446．[9]FerraraN，HenzelWJ．Pituitaryfollicularcells∞cIeteanovelhep-at'in—bindinggrowthfactorspecificforvascularendothelialcells[J]．BiochemBiophysResCommun，1989，161(2)：851-858．[10]ChodakGW，ScheinerCJ，ZetterBR．Urinefrompatientswithtrsn-sitional—cellcarcinomastimulatesmigrationofcapillaryendothelialcdts[J]．NEndJMed，1981，305(15)：869-874．【11][12]【13][14][15][16][17][18][19][20][21][22][23]林毅。朱军，强万明，等．膀胱癌患者尿液中血管内皮生长因子的检测[J]．中华泌尿外科杂志，2002，23(10)：615．FriodrichMG，WeisenbergerDJ，ChengJC，西以．Detection0fmethyhtedapoptosisassociatedgenesinurinesedimentsofbladdercancerpatients[J]．ClinCaneerRos，2004，10(22)：7457-7465．VaishM。MandhaniA．MittalRD，以a／．Miresatclliteinstability朋prognosticmarkerinbladdertulnor$：aclinicalsi霉rilicance[J]．BMCUrol，2005。5：2．SjBksteJ。SjaksteT。VikmanisU．Roleofthenuclearmatrixpro-teinsinmalignanttransformationangcancerdiagnosis[J]．ExpOne01．2004。26(3)：170．178．ShariatSF。CasdlaR。WiansFHJr．砑越．RiskstratificationforbladdertumorreculTence，stageandgradebyurinarymatrixprotein22andcytology[J]．EurUrol，2004，45(3)：304-313．YokoyamaT．SekigawaR。HayashiT．eta／．TheclinicalefficacyofbladderCheekNMP22inurothelialeKncerJI．BinshoByori。2004，52(3)：199-203．KangHL．EvaluationoftheNMP22testandcomparisonwithvoid-edurinecytologyinthedetectionofbladder[J]．YonseiMedJ，2001，42(1)：14—18．VanLeTS，MillerR，BarderT，eta／．Highlyspecificurine-basedmarkerofbladdercancer[J]．Urology，2005，66(6)：1256—1260．ErdemE。DikmenG。AtsttN，矗a／．Telomeraseactivityindiagnosisofbladdercancer[J]．ScansJUrolNephrol，2003，37(3)：205棚．EissaS，SwellamM．el-MesallamyH。税d．Diagnosticvalueofuri-naryMolecularmRrkel*inbladdercancer[J]．AnticancerRe*，2003。23(5b)：4347-4356．SvatekBS，HermanMP，LotanY，村a／．SolubleFas-apromisingnovelurinarymarkerforthedetectionofrecurrentsuperficialbhui-dercancer[J]．Cancer，2006，106(8)：1701·1707．HautmarmS。TomeM。ImrenzoGomezMF。e‘a／．1mmunoc珂tartstheHA．HAaseurinetestforthedetectionofbladdercancer：aside-by·sidecomp&rison[J]．EurUml，2004，22(2)：466471．LokeshwarVB，SchroederGL，SelzerMG，矗a／．Bladdertumor眦rk∞formonitoringreculTenceandcomparisonofhyalumnicacid-hyaluronidaseandBTA·Startest[J]，Cancer，2002，95(1)：6l-72．收稿日期：2008-02-15修回日期：2008旬8·12钙结合蛋白和乙酰肝素酶在肿瘤转移中的研究进展高川(综述)，张明亮(审校)(南华大学附属二医院消化内科，湖南街阳421001)中图分类号：耵30．22文献标识码：A文章编号：1006-2084(2008)18-2758-04摘要：侵袭和转移是恶性肿瘤最重要最本质的特征。钙结合蛋白(S100A4)基因是近几年发现的一种具有促肿瘤作用的基因，该基因编码一种钙离子结合调节蛋白，通过与钙离子结合在肿瘤的侵袭转移中发挥重要作用。乙晚肝素酶(HPA)是裂解硫酸乙晚肝素蛋白多糖的惟一酶类，能破坏细胞外基质及基底膜，参与血管生成，与肿瘤的便袭转移密切相关。本文综述了SIOOA4蛋白和HPA的生物学特征及在肿瘤中的作用，并探讨了其可能的作用机制。关键词：恶性肿瘤；钙结合蛋白；乙酰肝素酶；肿瘤便犯转移TheStudyAdvancementofS100A4andHeparmmse-IInlnvJonandMetastasisofMalignantCane．erGAOChuan，z黝ⅣG胁昭-妇嘭(DepartmentofGastromterdi∥，Second锄钉池dHospitalofNanHuaUnvers／ty。Hengyang421001．CA／ha)Abstract：neinvasionandmetastasispla丫sanimportantactioninprogressofmalignanttumor．S100A4geneisanewfoundgenewhichcanpromotetheprogressoftulxmrinrecentseveralyears．Thegeneencodesacalciun—bindingproteinwhichplaysnimportantactioninprogressoftumorbybindingwithcalciumions．Heparanasewasanendo．．D．．glucuronidasethatcancleaveheparansufatpmtmglycansandhasbeenimplica-tedintumoransingenesisandmetastasis．Belowwediascussitsbiochemicalpropertiesandpossiblecellular如nctionsinmetastasisincludingcellmetility．invasion。apoptosisandangingenesis．Keywords：Malignanttumor；S100A4：Hewanase．1：Invasionandmetastasisoftumor侵袭和转移是肿瘤细胞的恶性标志，它是通过肿瘤细胞与其周围组织的相互作用来体现。肿瘤细胞从原发病灶转移到远隔部位是一个非常复杂的过程，这个过程一般分为4个阶段LlJ：①恶性瘤细胞从原发肿瘤中释出；②瘤细胞侵入脉管，并在脉管里运行；③瘤细胞被阻滞，侵入组织间隙；④在另一 万方数据脏器脉管外增殖生长，形成集落，产生转移灶。钙结合蛋白和乙酰肝素酶(Heparanase，HPA)在肿瘤的转移侵袭中发挥重要作用，可能对人类肿瘤的发生和预后都有一定的影响，现就二者分别予以综述。1钙结合蛋白A4(S100A4)1．1S100家族和S100A4蛋白的结构和分布S100A4蛋白家族是由Moore⋯从牛脑中首次分离的，S100家族成员有21个，它们在结构上具有25％一65％的同源性口t3J，有相似的物理特征，相对分子质量较小(10×103～12×103)，能够溶于100％的硫酸铵溶液，因此被命名为S100蛋白。该家族具有共同的EF双螺旋结构的氨基酸序列，可以和钙离子结合后使S100蛋白的构象发生改变而暴露出与靶蛋白的结合位点，进而通过与靶蛋白相互作用而发挥生物学效应。S100A4蛋白由101个氨基酸组成的多肽，相对分子质量为11．5×103L3l，基因定位于lp21，该区域是与多种肿瘤发生有关的不稳定区域。通过来自小鼠免疫组织化学的研究分析：在小鼠的平滑肌细胞，棕色脂肪组织、肝、吸收和角质化的上皮细胞、胃组织中的壁细胞神经细胞以及一些免疫系统如脾、淋巴结、骨髓中均有S100A4蛋白的表达，尤其在平滑肌细胞和动静脉上皮细胞中有高度表达。在人类，发现S100A4蛋白在单核细胞、巨噬细胞中有表达，而正常肺、肾、乳腺、结肠、甲状腺、胰腺组织细胞中不表达。进一步的研究发现，S100A4蛋白不仅存在于细胞内，还存在于细胞外。在对小鼠乳腺及牙周培养细胞的研究中可发现S100A4蛋白在周围的表达以非共价键二聚体的形式存在于细胞内HJ。S100A4蛋白还可以被分泌到细胞外，并以共价二聚体的形式存在于细胞间质中，这两种二聚体的转换有利于S100A4蛋白表面钙离子结合位点的显露，并与其他功能蛋白作用。1．2S100A4与肿瘤目前研究发现，在很多实质肿瘤如乳腺癌、胃癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、结直肠癌等S100A4表达均增高，而S100A4的高表达往往提示肿瘤的恶性程度高容易发生转移。Gongoll等∞1通过免疫组织化学方法检测结肠癌及相应正常组织中S100A4的表达情况，发现47％的结肠癌标本中低表达(16％)或高表达(31％)S100A4。Cho等旧。和Flatmark等[71研究证实，在正常结肠上皮组织不表达S100A4或局灶表达SIOOA4，而在结肠癌标本中S100A4表达明显增高，而且发现S100A4表达水平在正常组织，肿瘤组织和转移灶中逐渐增加。正常细胞在转染S100A4基因后不会发生恶性征象，但是当两种分别转染有S100A4基因和癌基因neu(一种·2759·和乳腺癌发生相关的基因)的小鼠进行杂交，其后代发生乳腺癌转移的概率明显高于单纯转染癌基因neu的小鼠‘8J。1．3S100A4在促进肿瘤转移侵袭中的可能机制1．3．1S100A4增加肿瘤细胞的运动性S100A4蛋白作用于细胞骨架结构，如非骨骼肌肌浆球蛋白的重链、原肌球蛋白等，可能机制如下：①通过钙离子依赖性的蛋白激酶C调节肌浆球蛋白的磷酸化作用；②增加肌浆球蛋白的可溶性并抑制其整合；③直接降低肌浆球蛋白丝的稳定性，而不依赖于基质的降解；@S100A4蛋白和骨骼肌原肌球蛋白的结合也能破坏肌动蛋白丝。总之，通过以上可能途径最终使细胞的骨架结构发生改变，增加肿瘤细胞的游走运动能力‘91。1．3．2降低细胞间的黏附性Lakshim等u叫发现，S100A4蛋白对细胞骨架结构的影响可引起跨膜糖蛋白CD“的重新分布(使细胞内部和细胞骨架结构相连)，使细胞表面CD“表达增强。而CD“是一类归巢受体，是一类参与细胞间细胞与基质问特异性黏附过程的细胞黏附分子，与肿瘤的转移增强密切相关。E一钙黏蛋白是一种跨膜糖蛋白，参与钙离子依赖性细胞间黏附能力的调节，维持正常细胞的黏附力而抑制细胞的侵袭性。转染两种小鼠肿瘤细胞系实验表明，转导入E一钙黏蛋白后S100A4表达明显下降，且二者呈负相关[11|。推测S100A4的表达增加可能和E一钙黏蛋白的下降有关。1．3．3影响细胞外基质的重建肿瘤转移和侵袭的过程中，细胞外基质蛋白的重塑是肿瘤细胞移行侵袭的基础，金属蛋白酶的失调对细胞外基质的重塑发挥重要的作用。Andersen等¨引和Bjomland等[131用特异性抗S100A4基因的核酶转染骨肉瘤细胞，发现该细胞中的基质金属蛋白酶2(matrixmetal-loproteinase-2，MMP-2)模型MMP-1和组织抑制物TIMP—l的mRNA含量下降；Schmidt-Hansen等¨40在研究中发现，在转染S100A4基因后，MMP—11、MMP．13、MMP一14明显上升。这些实验都证实了S100A4蛋白促进肿瘤转移的功能。1．3．4促进血管的生成S100A4蛋白在钙离子的介导下与蛋氨酸氨基肽酶结合，调节其酶促过程，减少肿瘤组织血管生成抑制因子如烟曲霉素的产生，从而促进肿瘤组织血管的生成。Ambartsumian等[I副研究发现，在S100A4诱导的细胞株中可见血小板反应蛋白基因的表达明显下调，而后者p53的一个靶基因，是一个公认的能通过阻碍血管生成抑制肿瘤进展。甚至有研究表明，S100A4蛋白可以 万方数据·2760·作为一个独立的血管刺激因子，在S100A4基因的鼠恶性肿瘤，其显微结构的血管组织异常丰富。有关S100A4蛋白促血管生成作用机制还有待进一步研究。1．3．5抑制细胞凋亡，促进细胞异常增生p53蛋白作为一种细胞周期调节蛋白参与了细胞生长增殖过程中的多个环节，调控并诱导细胞的分化[161。磷酸化的p53构成了G。／s起的检查点，其作用是将细胞停滞于G。期，不能进入s期，并对DNA进行修复，如修复失败，p53即发生程序性死亡，又称为凋亡。p53蛋白在肿瘤的发生过程中发挥着肿瘤抑制因子作用。Grigorian等m1在研究中发现，S100A4蛋白可通过与p53蛋白C终端的调控区结合，并通过蛋白激酶c作用抑制p53蛋白全长磷酸化反应的发生。从而使p53蛋白丧失其在细胞周期中的调控作用及G1／s期检查点的作用，使DNA已发生突变的细胞进入S期。S100A4蛋白与野生型p53的螯合，在细胞恶变早期有协同促进细胞凋亡的作用，但随着野生型p53蛋白功能的逐渐丧失，细胞的恶性征象也越来越明显。肿瘤中的p53蛋白的超表达被认为是S100A4的能动相互作用蛋白，并且是S100A4和细胞凋亡关系中的中间环节。总之，S100A4蛋白参与了细胞异常增生，细胞恶变，瘤细胞的运动增强，细胞问黏附降低，浸润力增强，促新生血管生长等几乎包括瘤细胞发生、发展的整个病理过程，与恶性肿瘤的侵袭和转移有密不可分的关联。2HPA肿瘤的侵袭转移是多基因，多因素参与的复杂过程。其中，基底膜与细胞外基质成分的降解是发生侵袭转移的关键步骤，而HPA是降解基底膜，细胞外基质中主要成分硫酸乙酰肝素(heparansulfate，HPSE)蛋白多糖的关键酶，且它是目前发现降解基底膜细胞外基质中惟一没有亚型的一类酶，不存在代偿途径。因此，它和肿瘤的侵袭转移密切相关。2．1HPA分子的结构和调控机制Hulett等[18]在大鼠的肝细胞中发现了一种可以降解HPSE的物质，命名为HPA，之后在许多正常和肿瘤细胞中发现此酶。人类HPA基因位于染色体4q21．3。基因全长50kb，内含14个外显子和13个内含子，通过不同剪接，转录为5和1．7kb的两种mRNA。完整的HPA由eDNA编码一个由543个氨基酸残基组成的蛋白质即HPSE，蛋白前体糖基化后相对分子质量为65×103，成熟HPSE相对分子质量为50×103，是酶蛋白前体经蛋白酶水解后形成的。HPSE的活性调控机制还未明了，该酶的最适pH值为5．0—6．5，当达8．0可灭活。神经生长因子、神经营养因子可提高其活性；其灭活主要因其自身构象变化或胰蛋白酶和尿激酶灭活。2．2组织分布和功能在正常情况下，HPA分布于胸腺、脾、淋巴结、骨髓、血小板、中性粒细胞、活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞等免疫组织及胎盘中，而除了胎盘以外的成熟非免疫组织中(如心、肺、肝、肾、骨骼肌、胰腺)均不表达，但在炎症损伤免疫反应及恶性肿瘤生长和转移等病理改变中存在。作为一种糖苷内切酶，HPA是切断HPSE聚糖上的线性HPSE侧链，产生多种生物学效应。其生理功能有：①帮助胚泡附着于子宫内膜，促进胎盘的发育和功能形成过程；②在组织损伤和炎症时，HPA可降解基底膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparansulfateproteoglycan，HSPG)，帮助免疫细胞渗出到无血管区域，加快创面的愈合帮助组织修复【l9|。在生理情况下，HPA保持稳定水平，以调节HSPG生成和降解平衡，维持机体细胞和组织正常的增生分化黏附和迁移。2．3HPA对肿瘤扩散和转移的促进作用及其机制大量研究证明了HPA对肿瘤扩散及转移的促进作用，研究者先对多种肿瘤(如胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌等)采用逆转录聚合酶链反应技术检验肿瘤细胞内HPAmRNA水平的表达，或用免疫组织化学技术检验HPA蛋白的含量，均发现肿瘤恶性程度越高，转移潜能越大，生长速度越快，其mRNA表达的水平越高；而良性肿瘤低表达，且瘤旁正常组织不表达旧J。Vlodavsky等∽1用半定量逆转录聚合酶链反应对不同转移程度的人乳腺癌细胞进行检测，发现在非转移性乳腺癌MGF-7细胞系很少或无HPSE表达，在中度转移性乳腺癌MDA-231细胞系中度表达，而在高转移性乳腺癌MDA-435细胞系高度表达。通过转基因转录方法将HPSE全长CDNA导入不表达HPSE的非侵袭性T细胞淋巴瘤Eb细胞系中所形成的稳定克隆能高水平表达HPSE接种到裸鼠肝脏后，其转移致死能力显著提高。Uno等口¨将HPSEeDNA的全长反义核酸通过腺病毒载体导入食管癌和肺癌细胞系，明显降低HPSE表达水平和体外侵袭能力。在裸鼠胸腔内种植入肺癌细胞后，向其胸腔注入此载体可显著抑制肿瘤的生长。HPA促进肿瘤扩散和转移的机制如下几点。2．3．1促进血管生成血管生成是肿瘤侵袭和转移的前提条件。Vlodavsky等一。发现HPA通过直接间接两种的方法促进血管生成。①直接作用：HPA可直接作用于内皮细胞以生芽方式促进血管的生成。HPA能够不依赖自身酶的活动度及细胞膜HSPG的存在与否直接介导蛋白激酶B发生磷酸化 万方数据从而通过磷脂酰肌醇3．磷酸肌酶信号通路来促进磷脂酰肌醇3．激酶的内皮细胞发生迁移和侵袭。②问『3]接作用：通过内皮细胞释放HPSE一碱性成纤维细胞生⋯长因子复合物和产生Hs降解片段以促进碱性成纤。。维细胞生长因子活性来间接诱发血管反应。而碱性成纤维细胞生长因子是目前公认的极有活性的因血『51管生成因子之一，另一种被困化在HSPG上的血管生成因子即血管内皮生长因子在HPA裂解HSPG的过f6]程中也得到释放并被激活，与碱性成纤维细胞生长因子共同诱导血管生成。[7]2．3．2介导细胞黏附表达于细胞表面的HPA可直接介导细胞对基底膜及细胞外基质的黏附，引起[8]细胞在基质中的扩散以及促进基底膜的重塑而帮助肿瘤细胞侵入血管。2．3．3通过两种途径破坏基底膜和细胞外基质，降L9J解HPA蛋白聚糖与其他基质降解酶协同破坏降解基底膜和细胞外基质屏障，促进释放内皮下尿激酶【luJ原激活物和组织型纤溶酶原激活物，激活纤溶酶原活化金属蛋白酶，裂解基底膜及细胞外基质中的结⋯、构蛋白。组织型纤溶酶原激活物体和内皮下尿激酶原激活物还可通过活化表皮生长因子激活细胞外基【12J质中蛋白酶联反应使膜的屏障功能减退旧J。2．3．4增加癌细胞的迁移运动HPA裂解HSPG．．后产生的Hs片段可激活Hs的受体CD“V。，发出细”“胞迁移信号促使细胞变形运动，从而促进肿瘤细胞的扩散转移旧J。⋯．2．3．5抑制活化T淋巴细胞该酶降解HSPG后的产物可以抑制活化的T淋巴细胞生物学功能，从而引起免疫抑制，使肿瘤的转移更容易。[15]总之，HPA通过降解细胞和细胞外基质中的HSPG，释放活性物质，产生链式反应，加快血管生成r俐促进肿瘤的生长和转移，这已被认为是肿瘤发生发展的机制之一。¨叫3总结肿瘤转移是一个连续的过程，在本质上是一个⋯，多步骤的复杂事件。随着分子生物学的发展，许多”⋯研究表明在瘤细胞浸润转移的过程中涉及许多特殊基因。S100A4和HPA-l在许多恶性肿瘤中呈现高¨刊表达，与肿瘤的分化、临床分期、组织学类型相关。[203所以，对瘤组织肿瘤转移相关基因编码蛋白的检测不仅对肿瘤患者的转移潜能，转移严重程度的判断[21]有重要意义，而且对肿瘤恶性程度和患者的预后有重要价值。彻]参考文献[1]MooreBW．Asolubleproteincharacteristicofthenevroussystem[23][J]．BiochemBiophysResConmun，1995，19(6)：739-744．[2]SherbetGV，LakshimMS．S100A4(MTSI)calciumbindingprotei-·2761·laincancergrowth，invas-ionandme协枷s[J]．AnticancerRes，1998，8(4A)：2415-2421．MazzuccheliL．ProteinS100M：toolongovedookedbypathologists[J]．AmJPathol，2002，160(1)：7．13．AmbartsumianN，KlingelhoferJ。GrigorianM，eta／．Tissue．specificposttran∞fiptionaldownregulationofexpressionoftheS100A4(mtsl)goneintransgenicanimals[J]．InvasionMetastasis，1998—1999，18(2)：96-104．GongollS，PetersG，MengelM，甜a／．Progosticsignificaceofcalci-umbindingproteins100A4incolrectalcanoer[J]．Gastroco-terolgy，2002，123(5)：1478—1484．ChoYG，KimCJ，NamSW，eta／．OverexpressionofS100A4iscloselyAssociatedwithprogressionofcolorectalcancer．[J]删JGastroenterol，2005，11(31)：4852-4856．FlatmarkK，PedersenKB，NeslandJM，eta／．Nuclear10calizationofthemetastasisrelatedproteinS100A4oon'elatcswithtumourstageincoloreetalcancer[J]．JPathol，2003，200(5)：589-595．Davi髓MP，RudlandPS，RobertsonL．eta1．Exprressionofthecal．ciumbindingproteinS100A4(p9Ka)inMMTVneutransgenicicm-iceInducesmetastasismammarytumours[J]．Oncogene，1996，13(8)：1631·1637．VlodavskyI，FriedmarmY，ElkinM，eta／．Mammalianheparanase：Genecloning，express-ionandfunctionintulnor，progressionandMetastasis[J]．NatMed，1999，5(7)：793402．LakshimMS，ParkerC，sherbetGV．Expressionoftheteansmem·brancslyooproteinCD44andmetastasisassociated18A2／MTSIgoneinB16murinemelanomacells[J]．AnticancerRes，1997，17(5A)：3451-3455．陈永锋，张令达．钙结合蛋白与肿瘤[J]．肿瘤学杂志，2006，12(3)：248-251．AndersenK，NeslandJM，HolmR，eta／．Expressionpredictspa-tientcombinedwithreducedE·cadh々rinexpressionpredictpatientout-comeinmalignantmelanoma[J]．MedPathol，2004，17(8)：990-997．BjomlandK，BrathndA，RugnesE。矗a／．Expressionofmetrinmetalloproteinasesandmetastasis—associatedgeneS100A4inhu··manneuriblastomaandprimitiveneuroetodentumorcells[J]．JPe．diatrStag，2001，36(6)：1040．1044．Schmidt—HansenB，OmasD，GrigorianM。eta／．ExtraceIIularS100A4stimulsinvasiveSrowthofmollfleendothelialcellsandmodulatesMMP213matrixmetalloproteinactivity[J]．Oncogene，2004，23(4)：54873495．AmbartsumianN，KlingelhoferJ。GrigorianM．订a／．ThemetastasisaasiciatedMtsl(S100A4)protiencouldactasanangiogenicfactor[J]．Oncogene，2001，20(34)：4685-4695．姚逸临．肿瘤抑制基因p53的研究进展[J]．广东医学，2006，8(7)：1263—1265．GrigoranM，AndresenS，TulchinskyE。et耐．Tumorsuppressorp53proteinisanewtargetforthemetastasis—associatedMml／S100A4protein：functionalconsequencesoftheirinteraction[J]．JBidChem，2001，276(25)：2269922708．HlllettMD，FreemanC，HamdorfBJ．甜a／．CloningofmammalianHeparanase，animportantenzymeintumorinvasionandmetastasis[J]．MedPathol，1999，5(7)：803-809．EcclesSA．Heparanase：breakingdownban'iergintumors[J]．NatMed，1999，5(7)：735．TakackaM．NaomotoY。OhkawaT．甜a／．Heparanasoexpressioncorrelateswithinvasionandpoorprognisisingastriccancer[J]．mInvest，2003，83(5)：613-622．UnoF。FujiwaraT。TakataY。eta／．Antisenso-mediatedsuppressionofhumanheparanasegoneexpressioninhibitspleuraldisseminationofhumancancerceHs[J]．CancerRes，200l，61(21)：7855_7860．杨鹰，史常旭．乙酰肝素酶与肿瘤血管生成及转移的研究进展[J]．重庆医学，2007，36(10)：982-984．徐波，陆茵．乙酰肝素酶促进肿瘤转移分子机制的最新研究进展[J]．安徽医药，2008，12(2)：102．104．收稿日期：2008-04-22修回日期：2008-07-29