大电导钙激活钾通道与肿瘤

《大电导钙激活钾通道与肿瘤》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、大电导钙激活钾通道与肿瘤【关键词】大电导钙激活钾通道；肿瘤离子通道在正常组织和肿瘤组织中的差异性表达，成为了现在肿瘤研究的一个新的热点。近来，研究者将钾通道表达和已知的癌基因活性联系起来，认为某些钾通道与癌症的发生和进展直接相关。大电导钙激活钾通道（large-conductanceCa2+-activatedK+channels，BKCa）是钙激活钾通道（Ca2+-activatedK+channels，KCa）的家族成员之一，大量研究表明，BKCa选择性地表达于多种组织来源的肿瘤细胞，对肿瘤的生物学行为产生广泛的影响，与肿瘤细胞增殖、凋

2、亡、分化及侵袭密切相关，而在相应来源的正常细胞中不表达或弱表达，比如乳腺、前列腺等［1-3］。其在肿瘤中的选择性表达可能代表了肿瘤细胞生长和肿瘤发展的有利因素，具有潜在的重要临床应用价值。本文就BKCa在恶性肿瘤发生发展中的作用研究情况，及其在治疗中的应用情况作一综述。　　1BKCa的结构及其在肿瘤中的表达1991年研究人员从果蝇slowpork位点首先克隆出大电导钙激活钾通道(BK)的编码基因［4］。KCNMA1编码了BK通道的孔道α亚单位，四个α11亚单位构成了钾离子微孔，并允许100-300pS的钾电流诱导产生细胞的超极化。KCNMA

3、1位于染色体10q22上［5］，包括27个外显子。4个α亚单位和不同的β亚单位相结合，形成不同的BKCa通道，分别是β1（KCNMB1）、β2(KCNMB2)、β3(KCNMB3)、β4(KCNMB4)［6］。当BK通道开放时，K离子外流，膜电位更负，调节许多重要的生理过程，在脑内，其参与神经递质释放的调节和病理生理状态下保护神经元避免钙超载；在平滑肌组织中，调节血管、输尿管、子宫收缩及肾小球滤过率；在耳部，调节耳蜗毛细胞频率发放及神经递质的释放等［7-9］。研究发现BKCa在许多肿瘤组织及来源于肿瘤的细胞系中均呈异常高表达，而在正常组织或

4、细胞中却不表达或弱表达。它主要是通过对Ca2+信号的传递来改变细胞膜电位水平，导致胞外钙进入细胞内，从而影响细胞信号转导通路，对肿瘤细胞的发生发展有重要作用。大量的研究表明BKCa通道在组织中的异常表达可能会影响细胞的增殖和凋亡比例失调、细胞转移侵袭、肿瘤血管形成［10］，从而直接或间接导致恶性肿瘤的发生、发展［1，2］。　　2BKCa调节肿瘤的增殖11BKCa是唯一将细胞内化学信号和电信号耦合的离子通道，细胞内钙离子增加和膜去极化都可激活BKCa通道。当BKCa通道开放时，K+外流增加，导致膜电位下降，钙离子通过非电压依赖的钙离子通道进入

5、细胞内，使细胞内钙离子浓度增加，而钙离子作为第二信使，参与许多信号传导通路，在细胞增殖和凋亡中起着重要作用［11］。　　2.1BKCa与细胞膜电位　　膜电位与细胞增殖存在密切关系，分化完全的细胞膜电位处于超极化状态，一般不再增殖；而分裂增殖的细胞（如肿瘤细胞），其膜电位异常去极化。细胞进入分裂周期，G1期是很重要的一期，是否能经过这期决定于细胞膜电位。一般终末分化细胞在G0期膜电位超极化，细胞处于静息状态；而肿瘤细胞膜电位绝对值平均值比正常细胞小，相对去极化，很少进入G0期，而是处于G1-M期。BKCa通道使细胞膜处于去极化状态，这样一方面

6、使肿瘤细胞易通过G1期，另一方面其短暂的激活后使钾离子外流增加，细胞膜超极化，形成的胞内负电压吸引钙离子内流，胞内Ca2+浓度增加，促进细胞增殖。Ouadid-Ahidouch等［12］研究发现MCF-7人乳腺癌细胞大量的BK通道表达，并能被r-iberiotoxin（r-IbTX）和北非蝎毒素（ChTX）阻滞，BK电流密度在G1末期增大，G1早期降低。增高的电流密度和BK的mRNA水平呈正相关，用r-IbTX,11ChTX阻滞钾通道或者使细胞停止在G1早期、G1末期、S期时都诱导产生轻微的去极化，并且在S期累积细胞，但没有诱导细胞增殖。因

7、此，BK通道的表达依赖细胞周期，而且似乎S期多于G1期，但是这些钾通道细胞增殖没有影响，因为他们在膜电位中起较小的作用。相反，Basrai等［13］认为iberiotoxin在细胞外低钾时对星性细胞瘤细胞增殖无影响，但在细胞外高钾时，则能够完全抑制细胞增殖。　　2.2BKCa与钙离子内流　　钙离子是与众多蛋白接触的第二信使，参与许多信号传导通路的调节。钙离子与细胞周期蛋白相结合，如S100A4蛋白，使控制细胞周期G1期到S期的抑制蛋白失活，向G2到M期转化，从而使细胞增殖。Kraft等［14］采用全细胞电压钳技术研究1321N1人神经胶质瘤

8、细胞，用内部灌流钙离子和外用BK通道的开放剂根皮素来代替BK通道电流的激活阈值，使其更接近膜的负电位约m30mV，即细胞静息电位，当膜电位去极化的时候，可引出BK通道电流。在经根