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1、IR及二甲双胍治疗PCOS的分子机制肖宇2010.4简介IR的分子机制发生机制激素甾体激素生成途径GC增生、凋亡内膜代谢综合征二甲双胍治疗AMPK途径甾体激素生成GC增生、凋亡内膜PCOS特征胰岛素抵抗高胰岛素血症高雄激素血症胰岛素抵抗机制遗传因素胎儿宫内营养雄激素↑皮质醇↑炎性因子↑脂源性因子↑干扰因素2.受体后环节IRS-1/2P胰岛素胰岛素受体胰岛素受体底物-1/2PI3K磷脂酰肌醇-3-激酶AktPKCλ/ζ蛋白激酶B蛋白激酶Cλ/ζGLUT4GSK-3α/β葡萄糖转运蛋白4摄取葡萄糖葡萄糖利用↓糖原合成↓Glycogensyn
2、thase糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶1.结合力下降IR与PCOS——激素IRINS↑垂体敏感性↑GnRHLH↑肝脏IGFBP-1合成↓SHBG合成↓雄激素↑（雄烯二酮+睾酮）IGF↑卵巢LH-R↑IGF-R↑肾上腺P450C(CYP)肝脏INS清除率↓游离脂肪酸（FFA）IR与PCOS——甾体激素生成（1）IR与PCOS——甾体激素生成（2）StAR:steroidogenicacuteregulatoryproteinMAPK:mitogen-activatedproteinkinase3βHSD:3-β-hydroxysteroi
3、ddehydrogenase途径1LHLH-RMAPK3/1?StARPCholTCGCFSHFSH-RMAPK3/13βHSDPCholMAPK3/13βHSDIR与PCOS——甾体激素生成（3）CYP:cytochromeP450family途径2LHLH-RCYP11A1PCholTCGCFSHFSH-RAromatase(CYP19A1)PCholCYP11A1TEIR与PCOS——甾体激素生成（4）17α羟化酶CYP1717,20裂解酶CYP17P450C(CYP)甾体激素合成示意图IR与PCOS——颗粒细胞增殖与凋亡？Fas
4、R死亡配体（FasL，TNF-α）FADDCaspase8Caspase3细胞凋亡2.凋亡受体介导的凋亡途径1.线粒体介导的凋亡途径基因调节BaxMtCytochromeCCaspase9细胞增殖CNND2CNNECyclD2,CyclEGCIAPsBal-2DasM,etal.JClinEndocrinolMetab,2008IR与PCOS——内膜IRINSPCOSINS-RIGF-R子宫内膜基底层+上皮细胞IGFBP-1EREIGFs正反馈子宫内膜细胞凋亡Bcl-2/Bax无P保护子宫内膜增生子宫内膜癌A↑,T↑AR↑内膜容受性标志
5、物子宫内膜容受性次要？主要？IR,PCOS与代谢综合征PCOS（IR,高INS血症）心血管疾病（高血压、冠心病）脂代谢紊乱（高TG,TC,LDL,低HDL血症）2型糖尿病肥胖内脏性肥胖持续低度炎症状态纤溶异常血管内皮损伤（微量蛋白尿）失代偿二甲双胍格华止（盐酸二甲双胍）二甲双胍作用途径AMPK:5'AMP-activatedproteinkinaseor5'adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase二甲双胍肝脏外周组织（骨骼肌、肠）卵巢AMPK（PKA）线粒体复合物1ATP↓ATP/ADP
6、↓ATP/AMP↓激活羟甲基戊二酰辅酶A丙二酰辅酶A脱羧酶乙酰辅酶A羧化酶脂肪酸酰基辅酶A甘油-3-磷酸酰基转移酶Metformin二甲双胍与脂代谢肝脏胆固醇↓脂肪酸↓甘油三酯↓氨基酸代谢哺乳动物雷帕霉素靶蛋白真核延伸因子2激酶二甲双胍与氨基酸代谢哺乳动物雷帕霉素靶蛋白真核延伸因子2激酶肝脏蛋白质↓Metformin糖异生胰高血糖素磷酸烯醇丙酮酸羧激酶葡萄糖-6-磷酸酶二甲双胍与糖异生肝脏血糖↓AMPK对血糖的稳定作用1-4对所有AMPK激动剂（二甲双胍、噻唑烷二酮、AICAR）通用5应视具体情况AMPK二甲双胍与PCOS——激素IRI
7、NS↑垂体敏感性↑GnRHLH↑肝脏IGFBP-1合成↓SHBG合成↓雄激素↑（雄烯二酮+睾酮）IGF-1↑卵巢LH-R↑IGF-R↑肾上腺P450C(CYP)肝脏INS清除率↓游离脂肪酸（FFA）二甲双胍与甾体激素——FSH介导，直接作用于GCprogesteroneToscaL,etal.BiolReprod,2006二甲双胍与颗粒细胞增殖1.IGF1介导GCFSHFSH-R基因调节细胞增殖CNND2CNNECyclD2,CyclE2.FSH介导ToscaL,etal.Reproduction,2010ToscaL,etal.Bio
8、lReprod,2006二甲双胍与颗粒细胞凋亡FasL↓，DNA碎片↓GC凋亡↓OnalanG,etal.HumReprod,2005二甲双胍与内膜IRINSPCOSINS-RIGF-R子宫内膜基底层+上皮
