0动脉粥样硬化发病机制及其诊治与干预的基础研究.doc

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1、项目名称：动脉粥样硬化发病机制及其诊治与干预的基础研究首席科学家：刘德培中国医学科学院基础医学研究所起止年限：2011.1至2015.8依托部门：卫生部二、预期目标总体目标：本项目旨在从我国AS人群特有的遗传背景及分析致病的内外环境危险因素为切入点，结合系统生物医学观念和手段,针对在AS发生中起重要作用的内外环境中有利和不利因素，阐述AS发生、发展和转归的规律,揭示血管重塑和AS斑块不稳定的机理,结合临床研究为制定适合我国国情的针对AS及其并发症的早期预警和早期干预策略及防治方案提供新的思路和科学依据，积极推进临床转化。五年预期目标：阐明能量限

2、制和特殊饮食，脂质代谢紊乱和含硫氨基酸家族等因素影响AS发病的细胞分子机制；初步阐明血管重塑和动脉粥样硬化斑块不稳定的影响因素及分子机制。寻找出1-2个可用于AS新的早期预警分子，并建立其检测方法和预警指标确定3－5种新的抗AS靶点分子，明确其功能及临床意义。培养博士生80名，硕士生60名。培养优秀中青年人才，产生杰出青年与长江学者,建设一支优秀的转化医学研究人才梯队。申请一批发明专利，促进开发有自主知识产权的成果转化。本项目实施中取得的基础性研究成果将在国际刊物上发表影响因子（IF）>5.0有代表性学术论文60篇，其中IF>10的论文15篇，

3、顶级杂志论文2-5篇。三、研究方案本课题项目分为六个部分，第一部分开展中国人群AS疾病分子遗传基础;第二部分紧密联系内外环境因素中限制能量饮食和特殊饮食，研究有利和不利因素和机体相互作用在AS发病中的机制;第三部分阐明脂代谢紊乱，尤其是TG和HDL代谢紊乱导致AS的分子机制;第四部分阐述含硫氨基酸家族特别是Hcy与H2S在AS发生和发展中炎症和免疫作用及其分子机制；第五部分针对血管重塑是AS管腔狭窄的关键因素，研究影响血管重塑的因素和作用的分子机制；第六部分针对AS斑块不稳定及早期防治，研究斑块从不稳定向稳定的方向转变的分子机制和干预策略。这六

4、个部分结合系统生物医学观念和手段，从临床提出科学问题，围绕着AS的发生发展和转归的分子调控机制和早期干预这个科学核心进行研究，寻找AS早期预警分子，并建立其检测方法和预警指标,确定抗AS新靶点分子,探讨防治AS的有效方法和降低心脑血管疾病发病率和死亡率的途径。动脉粥样硬化发病机制及其诊治与干预的基础研究第一部分中国人动脉粥样硬化遗传分子基础学术思路与技术途径：1.结合中国人群心肌梗死GWAS和国外人群的研究结果，同时选择炎症、脂代谢以及血压调控通路相关基因，在10000例急性冠脉综合征病例对照样本中筛查AS新的基因和遗传变异。2.采用临床技术手

5、段测定颈动脉内膜中膜厚度、脉搏波速度等AS亚临床表型和多种生物标记物，综合评价遗传因素与AS发生/发展、以及斑块稳定性的关系。3.探讨重要多态对易感基因转录活性的调控作用，寻找与多态可能结合的转录因子，进而研究多态对易感基因所在信号通路的调控作用及细胞生理活性改变。应用microRNA技术，确定斑块发生发展过程中炎症反应系统表达谱，研究炎症在冠状AS斑块发生发展过程中的作用及机制；并利用动物模型寻找冠状AS疾病新的遗传易感基因。4.对2000例社区高危人群进行前瞻性随访，动态监测AS相关生理指标的变化和AS的进展情况。评价遗传位点及其联合作用与

6、AS指标间的关系，计算人群归因危险度，构建遗传因素及环境危险因素的预测模型。亚临床指标：颈动脉IMT、PWV等SNPs、CNVs及单体型血脂代谢、炎症反应、血压相关通路基因AS斑块钙化及稳定性评价确定遗传变异位点中国人群GWAS研究数据的深入挖掘人体测量、血脂、生物标记物检测2000例社区高危人群10000病例对照人群验证欧美人群GWAS报道的AS相关位点高危人群随访，构建预测模型功能研究揭示遗传分子机制研究特色与创新：结合中国人群GWAS研究中200万个遗传变异信息以及多个代谢通路基因网络，基于通路和遗传网络系统分析SNPs、CNVs和单体型

7、变异信息，采用CART、MARS、MDR、贝叶斯网络、随机森林等数学模型，构建遗传因素及环境危险因素的预测模型，找到检查、定量临床疾病亚型的干预靶点，监测疾病进展，确定高危患者，最终实现定量风险评估和个性化早期预警。可行性分析：目前收集了高质量的20000例冠状动脉综合征、冠心病和心肌梗死的病例对照资料，为开展大规模重复验证奠定了基础。完成了30余个基因与冠心病和脑卒中的关联和功能研究，发现了数个在国人冠心病和脑卒中发病中具有重要作用的SNPs及单体型。已经应用Affymetrix500K芯片完成了1500例心梗病例对照的全基因组关联研究，在此

8、基础上进行了imputation，获得200万个遗传变异信息，并发现一系列显著关联位点和区域。应用CART和MARS模型开展了相关代谢通路中11个候选