缓慢激活延迟整流钾通道(IKs)的研究进展

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1、心肌细胞动作电位是许多离子通道电流共同作用的结果，其中许多电压门控钾通道协同参与调节其复极过程,并以延迟整流钾通道（delayedrectifierpotassiumcur-rent,IK）的作用最为重要。20世纪60年代末,Noble和Tsien首次在羊浦肯野纤维标本上使用电压钳技术对IK进行了初步分析,他们推测IK可能含有两个成分,分别称为IK1和IK2［1］。1990年Sanguinetti等观察了E24031对豚鼠单个心室肌细胞IK的影响,结果证实IK确由两个成分组成,并根据它们对E24031不同的敏感性分别命名为快速激活的延迟整流钾通道（rapidlyactivatedd

2、elayedrectifierpotassuimcurrent,IKr）和缓慢激活的延迟整流钾通道（slowlyactivateddelayedrectifierpotassuimcurr-ent,IKs）。目前，普遍认为IK包含3个成分，除了上述的两种通道以外，还包含超快激活的延迟整流钾电流（ultrarapidlyactivateddelayedrectifierpotassiumcurrent,IKur）。   1 IKs的药理学特性   IKs主要在动作电位平台期的后期起作用。膜去极化时,IKs激活非常缓慢,在-30mV左右IKs才被激活,激活的时程很慢，+20mV左右达到

3、中值，要经数秒钟才能达到稳态。IKs在膜电位复极时，它的去激活也慢，在-80mV时需经数百毫秒才能恢复［2，3］。由于它的恢复慢，所以在心率快时，每次的去极化后都不能完全恢复，下次去极化时，IKs在上次的基础上又激活，而呈现累积，即外向电流加大，而使复极加快。这使得心肌细胞在快速驱动时，动作电位时程变短，在心电图上就表现为QT间期变短。   IKs在不同种属动物的心脏中的分布是不同的：在豚鼠心脏中，心房肌细胞中IKs的密度大于心室肌细胞，心外膜下层、中层细胞（M细胞）大于心内膜下层；在兔的心脏中，心脏基底层密度大于心脏顶层；在犬的心脏中，心房肌细胞、心室肌细胞的IKs密度无明显区别

4、［4］。实际上，动作电位复极化过程在不同深度的心室壁中也是不均一的，Ｍ细胞较之内膜层心肌和外膜层心肌有更长的动作电位时（APD）。之所以会造成这种APD的不同，就是因为IKs在不同部位表达以及调控的不同。   2 分子基础   IKs通道分子是由4个KCNQ1成孔道基因（α-亚单位）及2个附属的KCNE1基因（β-亚单位）组成，KCNE1表达一个单独的N-末端在细胞内，C-末端在细胞外的跨膜区域。KCNQ1异源表达能产生快激活、慢失活的通道电流，但是KCNE1单独表达并不能形成具有功能的通道。KCNQ1/KCNE1共同表达减缓通道激活及失活的动力学，使得通道要在更正的电位才能被激活

5、，并且通道电流幅度增加，这与天然心肌中IKs的生物物理特性非常一致。此外，KCNE1还参与蛋白激酶C（PKC）对IKs的调控并改变KCNQ1的药理学特性［3］。KCNQ1和KCNE1突变分别与Ⅰ型（LQT１）和Ⅴ型（LQT５）先天性QT间期延长综合征的Romano-Ward变异有关，儿童期伴有耳聋的Jervell－Lange－Nielsen综合征也是由于从父母那里遗传了异常的KCNQ1及KCNE1等位基因而造成的。   KCNQ为典型的K离子通道α亚单位（676个氨基酸长度），包含6个跨膜区域和1个成孔道区域。KCNQ1在许多组织中都有表达，但主要在心脏、胰腺、肾脏和肠中表达［5］

6、。KCNQ1基因产物对于内耳正常功能的维持非常重要，这一点在Jervell－Lange－Nielsen综合征中KCNQ1基因上的退行性功能缺失突变会引起神经性耳聋并伴有严重的QT间期延长上得到了证实［6，7］。此外，有关KCNQ1基因敲除小鼠的研究表明，除了神经性耳聋，基因敲除小鼠还伴有原因未知的胃黏膜明显肿大［10］。   KCNE基因的产物就是KCNQ成孔道蛋白的β亚单位。心肌中IKs需要KCNQ1和KCNE1共同表达。KCNE1是1个129个氨基酸的膜蛋白，含有1个跨膜区域，在心脏及肾脏中高度表达。至今，有3个KCNE家族成员（KCNE2、KCNE3、KCNE4）已经被克隆出

7、来，但它们各自在心脏以及其他器官中的生理学作用并未被完全揭示［7，9，11］。有研究提出，KCNE2（以前称为Mirp1）和KCNE3与KCNQ相互作用，能够显著影响KCNQ1相关的电流［9］。与心脏电生理学更为相关的是：KCNE2（心脏中表达的）与KCNQ1结合能将电压依赖性的KCNQ1通道转变为非电压依赖性的通道，原因可能是KCNE2与KCNQ1相互作用产生一个背景电流，这个电流通过控制膜静息电位从而间接调控动作电位不应期。从上面我们不难看出，与一系列不同的亚单位