新型利尿剂托拉塞米临床研究进展

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1、新型利尿剂托拉塞米临床研究进展中图分类号：R97文献标识码:A文章编号：1006-1533(2007)05-0219-03传统的祁利丿永剂吠塞米，长期人量使用后易产住疗效降低、利尿抵抗及水电解质平衡紊乱，限制了其在临床的应用。托拉塞米(torasemide)是新的长效毗喘磺酰服类强效禅利尿剂，化学名为N-L：(l-甲基乙基)氨基］拨基］-4-［(3-甲基苯基)氨基］-3-毗喘磺酰基胺，1993年首次在比利时上市，具后相继在意大利、美国、英国和H本等国家获准上市，2003年12月在我国上市。托拉塞米作用机制与咲塞米类似，但利尿作用强，为咲塞米的

2、2〜4倍［1］,生物利用度高，作用持久，不良反应少。本文就托拉塞米的作用机制、药代动力学、临床应用及安全性等方面作一介绍。1作用机制托拉塞米作用于髓禅升支粗段，干扰管腔细胞膜的Na〈sup>+〈/sup>-K〈sup>+-2Cl^-同向转动体系，抑制Cl^-和Na⁺的重吸收，使管液NbCI的浓度增高，渗透压增大，肾髓质间液的NaCl减少，渗透压梯度降低，从而干扰尿的浓缩过程,使尿Na+、Cl^-和水的排泄增加,发挥利尿作用；同时抑制前列腺素分解酶活性

3、，增加血浆中前列腺素E(PGE₂₂₂(TXA₂₂的缩血竹作用；此外，托拉塞米还可抑制醛固酮分泌、抑制肾小管细胞胞浆中醛固酮打受体结合、降低醛固酮活性，具有保钠排钾的作用［2］。2药代动力学国外资料报道［3］,健康人静脉使用5〜20mg或口服2.5〜40mg托拉塞米呈线性动力学特征，吸收迅速完全，与剂量成正比；血约浓度达峰时间约为1h,Cmax及AUC与剂量呈线性相关；牛物利用度及利球活性

4、不受食物影响；表观分布弈积(Vd)为12〜15L/kg,血浆蛋口结合率高达99%；消除过程不随剂量改变，消除半衰期(t_l/2

5、行多次给药药动学研究［5］,结來发现，健康志愿者，每日口服10mg托拉塞米，连续7d,第7天和第1天各时间点的血药浓度接近，谷浓度未出现累积，服药第7天与第1天的AUC接近，证明托拉塞米10mg每口服药1次，在体内不产生蓄积，连续服药不改变托拉塞米的药代动力学特点。与健康志愿者相比，水肿患者使用本品的生物利用度提高，肾功能衰竭患者应用本品后肾清除率显著下降，但因其主要由肝脏代谢，故消除半衰期及总血浆清除率无显著改变；慢性心力衰竭患者使用本品后，肝、肾清除率下降，半衰期和AUC相应增加；肝硬化患者使用托拉塞米后Vd、t_l/2

6、>.CL均增加，但总清除率不变；健康老年志愿者除因年龄因素引起的肾功能下降导致肾清除率下降外，总清除率和t_l/2不变，约代动力学与健康年轻人相似，平均牛物利用度约76%,表明年龄不影响托拉塞米的吸收［6］。3临床应用托拉塞米对用于高血压，充血性心力衰竭、肾病或肝病引起的水肿以及脑水肿的维持治疗。3.1高血压传统的利尿剂如氢氯嗟嗪可治疗高血压，近年来临床常采用小剂量(12.5mg/d)辅助降压，但降压的同时增加了肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统的活性，血钾和血镁浓度降低,并引起糖代谢和血脂的变化。托拉塞米单药治疗轻至

7、屮度高血压，一般剂量为2.5〜5.5mg/d,剂量小，安全性高，可降低患者血圧，且没有或仅有轻微的神经内分泌变化［7］,降压高峰在给药后8〜12h,作用持续8〜12wk后,70%〜80%的受试者舒张压可降至11.97kPa以下,剂量加倍，90%受试者舒张压可维持在11.97kPa以下，降压疗效町保持1年左右［8］。Brater等对托拉塞米2.5mg或5mgq.d.治疗87例原发性高血压的疗效进行观察，疗程24wk,2.5mg组平均舒张压由(13.80±0.12)kPa降至(11.48±0.16)kPa,5mg组由(13.96±0.11)kPa

8、下降至(11.55±0.19)kPa,组间比较无显著差异［9］。托拉塞米也可用于治疗肾性高血压,对囉嗪类利尿剂无效患者(血肌酹2.0mg/dL或肌酹清除率＜30mL