小檗碱的结构修饰研究进展_崔秋兵

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1、2010年4月中成药April2010第32卷第4期ChineseTraditionalPatentMedicineVol.32No.4［综述］中药活性成分小檗碱的结构修饰研究进展*崔秋兵，赵启鹏，王张，王毓杰，张艺(成都中医药大学，四川成都611137)关键词:小檗碱;结构修饰;活性化合物;构效关系摘要:本文根据小檗碱结构修饰位点及各位点取代基的不同对小檗碱的衍生物进行分类，阐述了各类衍生物生理活性研究情况及活性较好化合物的结构特征。指出小檗碱9位是修饰较多的位点，国外活性研究多集中在衍生物与DNA、RNA的作用上，国内近几年活性研究的热点是对糖尿病的治疗。本文旨在提供小檗碱结构改造

2、和构效关系的系统研究进展。中图分类号:R284.1文献标识码:B文章编号:1001-1528(2010)04-0642-04［6］小檗碱(berberine)是中药黄连中的主要生物碱，除此之对移植到小鼠腹膜内的肉瘤菌株有抑制作用。其中9-桂外，还存在于罂粟科、芸香科、防己科等植物中。小檗碱生理皮酸小檗碱盐酸盐在30mg/(kg·d)抑制率为95%，效果较功能十分丰富，除抗菌、抗疟等活性外，近年来研究发现小好。［7］檗碱及其衍生物在治疗肿瘤、糖尿病、心血管等疾病方面具9位以醚键修饰，Zhang等报道9-脂肪氨基取代小檗［1-4］有药理作用。以小檗碱为先导物进行结构改造，合成一碱衍生物(图

3、2)，有更强的结合G四倍体和抑制端粒酶活性系列的衍生化合物，研究其构效关系，优化母体化合物的活的作用，9位侧链次甲基的长度和末端氨基能加强与G四倍性，成为中药新药开发的一条重要途径。体的结合。如烷基环己氨小檗碱有很强的作用，该化合物有小檗碱的结构修饰国内外研究报道很多，概括起来大致望在抗癌药物中被应用。可分为以下几类:小檗碱环上取代基的修饰，小檗碱芳香氮环的氢化及季铵化，小檗碱四元环骨架的改变。图1是小檗碱的结构式和原子编号。图29-脂肪氨基取代小檗碱衍生物图1小檗碱结构式［8］pang等制得9-乙基修饰物，发现这些化合物能够以嵌1小檗碱环上取代基的修饰插的方式与小牛胸腺细胞DNA作用

4、，与其产生强的结合力。小檗碱修饰位点大多集中在8、9、12、13等位置，有单位当乙基末端连有氨基、羟基、咪唑等基团时衍生物活性较高。点修饰和多位点同时修饰，9位修饰较多。［9］Long等将小檗碱、药根碱等生物碱9位以碳链连接(图1.18位修饰3)，生成同二聚体和混二聚体。所合成的化合物能和DNA8-辛基小檗碱的卤化物，其体外抗菌活性明显高于小檗形成复合物，活性优于单个化合物。小檗碱之间以3个碳连碱盐，并能降低高脂饲料喂养的Wistar大鼠的总胆固醇和甘接，药根碱以2个碳相连活性较好，且药根碱同二聚物活性油三酯水平和四氧嘧啶建立糖尿病模型小鼠的血糖等作［5］最大。用。［10］9-氮取代衍

5、生物(图4)，R为氨基或氮杂环，该类化1.29位修饰合物能很好的和染色体G四倍体选择性键合，并且对癌细9位主要修饰方法是以醚键、酯键及通过氮原子和其它胞株c-myc转录具有抑制影响，对肿瘤细胞有高的毒性。9-基团相连接。9位以酯键修饰，酯键连接桂皮酸的甲氧，乙氮烷基1，6-二氨环己基小檗碱活性较好。氧及卤化物，或者连接亚甲二氧基苯，试验证明这些衍生物收稿日期:2009-04-09基金项目:国家十一五科技支持计划(2007BAI40B05，2007BAI40B03)作者简介:崔秋兵(1974－)，女，博士研究生。Tel:(028)81309735E-mail:c2q00b5@yahoo.

6、com.cn*通讯作者:张艺Tel:137306057026422010年4月中成药April2010第32卷第4期ChineseTraditionalPatentMedicineVol.32No.4［16］KinukoIwasa等在8、12位分别引入烷基和卤素，随着8位取代基烷基链的增长，抗菌活性增强，这说明8位取代基的亲酯性能增强抗菌活性，且抗菌活性比相应的13-烷基小檗碱强;12位溴取代的化合物比相应未取代的母体化合物强，研究发现8-正己基-12-溴-小檗碱表现出较强的抗菌活图39-碳链连接小檗碱、药根碱性，它能够抑制金葡菌、枯草杆菌、肠炎沙门菌、大肠杆菌和白色念珠菌，活性比临床

7、所用小檗碱和卡那霉素硫酸盐强。小檗碱3、8、9、12位同时修饰，8位取代烷烃基碳原子数在1～20的，12位被卤素原子取代，3、9位被碳原子数在1［17］～20的烷烃基取代，这类化合物的无机或有机酸盐。能降低高脂饲料喂养的Wistar大鼠血清总胆固醇和甘油三酯水平;降低四氧嘧啶致糖尿病模型小鼠的血糖等作用。小檗碱2、3、8、9、10、13位同时修饰，8位是烷烃基，碳原子数在1～10之间;13位杂环，取代吡啶或取代苯;2、3、9、10［18］位是相