pH敏感型脂质体释药机制研究概况

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1、·564·中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals1998,29(12)综述与专论pH敏感型脂质体释药机制研究概况*戈升荣裴元英(上海医科大学药剂教研室,上海200032)摘要介绍了两种pH敏感型脂质体的释药机制及pH敏感型聚电解质组成类脂系统的临界pH的影响因素,并简单介绍其应用。关键词pH敏感型脂质体pH敏感型类脂聚(2-乙基丙烯酸)许多可以调节细胞生理和代谢的大分两种,一种是应用pH敏感性类脂组成的系子,如抗体、DNA、抗敏低聚核苷酸、核糖酶统,另一种是应

2、用pH敏感性的聚电解质结等都已尝试用作新的治疗剂,但这些大分子合于脂质体表面而形成的系统。此外,日本学[6]不易穿过细胞膜,因而需要一种将它们引入者还研究了一种由单烷基的磷酸和类脂制细胞的传递系统,一种可能性即是利用脂质成的碱性pH敏感型脂质体。[1]体。自1971年以来,脂质体已广泛地用作1pH敏感性类脂组成的系统各类药物载体,它具有靶向、控释、降低药物pH敏感性类脂组成的系统一般是由两毒性及保护被包封药物等特点,但从脂质体种双亲性分子组成:一种是在生理条件下不的体内分布试验可以看出一般的脂质体主

3、要能形成稳定双分子层小囊的分子,即“不稳使包封药物分布在网状内皮系统的组织器官定”分子,为主要组分;另一种是在一定pH中,因此脂质体作为抗癌药物的载体还不能条件下能使双分子层稳定的分子。[5,7]象导弹一样将药物定向地运送到靶区并主要到目前为止,在有关细胞传递的研究分布在靶区。为了进一步提高脂质体的靶向中,磷脂酰乙醇胺(PE)为首选的“不稳定”两[2]性,人们研究了免疫脂质体、热敏脂质亲物,纯的PE可以在高pH(pH≥9)或低离[3][4]体、光敏脂质体及pH敏感型脂质体等子强度介质中形成稳定的双分

4、子层小囊,但等多种类型的脂质体。本文主要介绍pH敏在生理离子强度和中性pH条件下即崩溃为感型脂质体的研究概况。其它的类脂结构。使PE脂质体稳定的两亲pH敏感型脂质体在酸性环境中不稳物大多数具有弱酸基团,如油酸、琥珀酸-定,而在细胞内吞过程中,在核内体中pH开PE、胆甾烯基半琥珀酸(CHEMS)、棕榈酰高始降低,所以设计合适的pH敏感型脂质体,半胱氨酸(PHC)以及合成的含有丝氨酸基的可以使其到达溶酶体前将内容物释放到细胞二酰基两亲物。pH>pKa时,此类两亲物带[5]中,从而保证药物的活性。此外,炎

5、症或感电而使双分子层稳定;pH

6、脂系统CH2S此类脂系统中内容物的释放是由于pHCH2
OH-[9]CH降低时,脂质体间的聚集所致。Ellens等将3(CH2)14CONHCHCO+HPE-CHEMS以7∶3比例制成的脂质体(内SH包有荧光物质)注入到pH7.5～4.0间的缓(CH2)2冲液中,发现当pH>5.5时,无内容物泄漏CH3(CH2)14CONHCHCOO-现象发生(即无内容物释放),在pH5.5～5.0在开环式时,PHC类似游离脂肪酸,可之间,荧光物质开始泄漏并且伴随着光散射以存在于类脂双分子层中,而硫酮式接近于[10

7、]的降低,表明此时脂质体发生聚集,pH降中性类脂,它可使双分子层不稳定而使内容至4.5时,泄漏和聚集速度都加快,pH从4.物释放。5降至4.0,泄漏速度变化不大。说明本类脂1.4N-琥珀酰二油酰磷脂酰乙醇胺系统在pH5.5～4.5间对pH敏感。他们还发(COPE)/DOPE组成的类脂系统现用磷脂酰胆碱(PC)代替PE后,无上述现本系统的释药机制可能是由于DOPE[14]象发生;同时PE含量增加,内容物的释放亦的非双分子层性质和COPE分子的质子[11]加快。Ellens等还用实验证实,TPE-化导致

8、的类脂排列空缺而使内容物释放。[15]CHEMS(7∶3)系统在低浓度(1～2.5
mol/Nayar等实验发现由COPE-DOPEL)时,内容物的释放(泄漏)只在脂质体聚集(3∶7)制成的大单层脂质体在pH>6.0时后出现,即说明双层的去稳定性首先要求脂几乎无内容物释放;pH6.0～5.0间,释放速质体间的接触。度随pH下降缓慢升高;pH<5.0后,内容物1.2二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)/PHC组的释放速度骤增,最大释放量的一半大约在成的类脂系统pH4.5处。作