骨硬化蛋白研究进展

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1、骨硬化蛋白研究进展包幸福，胡皱(吉林大学口腔医院正畸科，长春130021)摘要：硬化蛋门由sost基因编码，特异表达于骨细胞和才骨质细胞等钙化组织包被的细胞屮,可能通过BMP、wnt等通路发挥分解骨代谢的作用，分泌受机械压力、PTH激素等局部和全身因素调节，相关抗体己成为治疗骨质疏松等骨代谢异常的有效靶点。关键词：口腔正畸；硬化蛋白；sost；骨代谢；牙骨质中图分类号：R780.2ResearchprogressofsclerostinBAOXingfu,HUMin(DepartmentofOrthodontics,SchoolofStomatology,川inUnivers

2、ity,ChangChun130021)Abstract:Sclerostinwhichencodedbysostgene,isexpressedbymineraltissuespecificcells,suchasosteocytesandcementocytes・ItscataboliceffectonboneisactedthroughBMPandwntsignal.MechanicalloadingandPTHregulatesclerostinexpression.Sclerostinantibodyhasbeenprovedasanusefultargetforb

3、onemetabolicdisease・Keywords:orthodontics;Sclerostin;sost;bonemetabolism;cementum1硬化蛋口的发现和定位Sclerosteosis和vanBuchem病是两种独立但有相似骨骼异常的疾病，是由骨内膜成骨过度而导致渐进性骨硬化为特征。致病相关基因为位于常染色体17ql2-q21的Sost基因，前者源于sost基因的突变⑴，后者是山sost下游的转录调控元件缺失所致囚。在胚胎形成阶段，sostmRNA表达于多种组织中，然而成熟的硬化蛋白仅见于几种矿化组织包埋的细胞中，如骨细胞⑶和牙骨质细胞山中，这与前述

4、两种骨病患者无其他系统症状相符。尽管如此，在人类尚未开始矿化的类骨质中，并没有硬化蛋白的阳性表达，直到类骨质矿化开始邓类似的是在鼠初级生骨骨髓细胞培养中，sostmRNA的表达也是在矿化开始之后变成阳性的⑴。这些时间和空间表达证据暗示硬化蛋白或许与矿化活动存在联系，结合两种疾病的临床表现，可以推测硬化蛋白对于骨量有负向调控作用。基因学技术的发展为研究sost/硬化蛋白作用提供了新的证据：过表达硕化蛋白的转基因鼠表现出明显的骨量下降和钙化沉积减少⑹；而对sost基因敲除鼠的成骨细胞活性增加，成骨速率更快，骨强度增强并能有效抵抗去负载造成的骨量减少17阖；尽管同野生型相比，sos

5、t敲除鼠的钙、磷和抗酒石酸同工酶5(tartrate-resistantacidphosphataseisoform5b,TRACP-5b)都较为相似,但后者骨钙素(osteocalcin)含量增加了40%。这些都直接证明了硬化蛋白对于成骨活动的负向调节作用。2硬化蛋白作用和机制虽然关于硬化蛋白的效应己口渐清晰，但其作用的分子机制仍未完全明了。硬化蛋白能促进成骨细胞的凋亡而减少其存活时间皿此外在骨改建过程屮能保持骨内膜细胞处于静止功能状态⑹。同时硬化蛋白也被证实能减少间充质干细胞的增殖并增强其凋亡®。因为硕化蛋白的氨基酸结构与糖蛋白的DAN结构域相似，H•硬化蛋白能同骨形态发

6、牛基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金资助课题(20110061110072)；吉林大学研究生创新基金资助项目(20121110)作者简介：包幸福，(1986-),男，博士，口腔正畸骨改建。通信联系人：胡敏，(1968・)，女，教授，正畸牙周组织改建。E-mail:humin@jki.edu.cn蛋白(BMP)受体产生竞争，抑制骨形态发生蛋白通路，并对该通路介导的矿化作用产生下调作用向，因而早期认为其抑制成骨是经BMP通路得以实现的，但是后来的研究部分否定了这一假设，认为两者间作用是微弱的，直到最近Krause等证实硬化蛋白与骨细胞中的BMP7更为特异，或许提示硬化蛋白对

7、自身的反馈是通过BMP通路进行的⑴］。经典的Wnt通路对于成骨细胞的分化、增殖和存活有至关重要的意义。Wnt配体与低密度脂蛋白受体相关蛋白5和6(lowdensitylipoproteinreceptorrelatedproteins5/6)结合，促进细胞内蛋白Disheveled(DV1)的活化，活化的Dvl抑制糖元合成激酶(glycogensynthasekinase3p,GSK-3卩)，继而抑制卩•连环蛋白(p-catenin)的降解。随着卩■连环蛋白的聚集和浓度升高，其进入细胞核中与T-cell