化药新药研究中常见问题

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1、化药新药研究中常见问题化药新药研究屮常见问题安徽省食品药品监督管理局药品注册处2004年5月新药中报中，绝人多数品种在技术审评时，药审中心都会给中报单位发补充资料的通知，我们对近100个品种补充资料通知屮的意见进行了汇总，现将汇总意见罗列如下：化药原料药研究中常见问题1制备工艺1.1雷替曲寒合成工艺中，口引入谷氨酸后，各中间体均具有光学活性，建议采用合适的方法控制其光学纯度。1・2提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱，以评价纯化效果。（雷替曲塞）化约原料药研究屮常见问题1.3L-谷氨酸作为关键的起始原料，捉供详细的质量标准及质检报告，提供

2、光学纯度的检测资料。（雷替曲塞）1.4以TCL及沸点控制中间体质量及反应进程，补充提供主要中间体的质控方法并与文献比较。（盐酸非索非那定）1.5非索非那定合成路线为W095/00480报道路线，请关注其专利权限与侵权事宜。化药原料药研究中常见问题1.6合成中对屮间体非索非那定乙酯进行了质控,不能全血控制合成的质量。1.7请提供成品粘制前后的纯度检查结果（包括相应的图谱），以判定其粘制方法的可行性.补测木甜的紫外吸收系数。（盐酸非索非那定）化药原料药研究中常见问题11.8西尼地平合成中，作为关键原料，应提供双乙烯酮、肉桂醉的购物发票和质检报告。1.

3、9为更好控制终产品质量,建议补充完善屮间体的质控方法和质量标准。（西尼地平）1.10依达拉奉合成屮，提供原料木腓。乙酰乙酸乙酯的质量标准，以考察是否需要在终产品中控制由于原料帶入的杂质。化药原料药研究小常见问题1.11建议制处起原料内控标准，并控制异构体的含量。（甲磺酸帕株沙星）1・12未提供屮间体的质控方法，请补充。（拉吠替丁）1・13请提供主要起始原料顺2-丁烯-1,4-二醇來源及内控标准，巫点控制反式2-丁烯-1,4-二醉。（拉咲替丁）化药原料药研究小常见问题1.14在申报生产时提供详细的三废处理方法。1・15建议采用合适的方法控制其光学纯

4、度。（雷替曲塞）1.16请提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱。（雷替曲塞）1・17请提供详细质量标准及质检报告，并提供光学纯度的检测资料。（雷替曲寒）化药原料药研究小常见问题2结构确证2.1提供本品元素分析数据。（雷替曲塞）2.2提供确证本品构型为S型的试验及文献资料。（雷替曲塞）1.3请补充旋光度的检查，以证明木品为消旋体。（盐酸非索非那定）1.4请补充本品的TGA分析，以考察木品是否含结晶水或结晶溶剂。（盐酸非索非那定）化药原料药研究屮常见问题1.5因结构解析以对照品作参照，请提供对照品的來源证明。（塞克硝喘）1.6分了量质谱测定结

5、果与理论值谋差较大，请对此进行说明。（瑞替普酶）22.7M~色谱应给出解析内容及说明（瑞替普酶）。化药原料药研究屮常见问题3质量研究和标准3.1建议考察主药、屮间体在不同波长下的响应值，确定合理的测定波长，重做方法学研究。（雷替曲塞）1.2研究合适的对映体杂质的检测方法，订入质量标准。（雷替曲塞）1.3进行炽灼残渣及重金属检查，订入质量标准。（雷替曲塞）化药原料药研究屮常见问题1.4提供本品比旋度测定的文献依据确定合理的比旋度范围。（雷替曲塞）1.5提供质量标准变化项冃的复检报告和修订后的质量标准。（雷替曲塞）1.6.木品色谱条件対光降解产物的分

6、离还不够理想，建议将木品色谱条件勺文献条件进行全面比较，进一步验证色谱条件。3.7乙醇为本品巫结晶溶剂，建议补充乙醇的残留量检查。化约原料药研究屮常见问题3.8请找出本品的熔点与文献上不同的原因，并捉高熔点。3.9有关物质的限度较宽，建议有关物质限度修订为不超过1.0%。3.10含量限度较低，建议提高至99.0%o3.11补测本品的紫外吸收系数。3.12建议考察主药、中间体在不同波长下的响应值，确定合理的测定波长，重做方法学研究。3.13研究合适的对映体杂质的检测方法，订入质量标准。3.14a行炽灼残渣及重金属检查，订入质量标准。3.15提供本晶

7、比旋度测定的文献依据确定合理的比旋度范围。3.16提供质量标准变化项U的复检报告和修订后的质量标准与同类品种的质量标准相比，建议增订磷酸检查。3.17重金属限度建议提高为百万分Z十。3.18质量标准的变化项目请复检，并提供修订后的质量标准。3.19质量研究及稳定性考察资料屮提供的有关物质检杳图谱灵敏度未按质量标准耍求设置（灵頌度设置太低），重新提供合格图谱鉴别。3.20建议照安徽省所复核意见，删去UV鉴别项；同时建议增订红外-对照品法鉴别项，以增加氯化物的鉴别反应。（盐酸非索非那定）3.21有关物质:检测波长的确定未提供依据。（盐酸非索非那定）3

8、.22冇机残留量:请对合成中使用的二类药剂二甲苯及三类药剂乙醉、乙酸乙酯、乙酸、丙酮的残留量进行检测研究。（盐酸非索非那定）3.23硫酸